Először tesztelik embereken a génszerkesztési módszert, amely egy kezeléssel megelőzheti a szívrohamot

A Verve Therapeutics nevű amerikai biotechnológiai vállalat a CRISPR-Cas9 nevű génszerkesztési eszköz újabb, biztonságosabbnak ítélt változatával, genetikai bázisszerkesztés útján igyekszik elérni, hogy csökkenthető legyen a szívroham kockázata a legveszélyeztetettebb embereknél – írja a Singularity Hub.

A cég vezérigazgatója, egyben a Harvard Egyetem kardiológusa, Sekar Kathiresan szerint nincs a szívrohamnál tökéletesebb probléma annak tesztelésére, hogy a bázisszerkesztés megoldást jelenthet-e genetikai betegségek kezelésére. Ugyanis amellett, hogy a szívbetegségek okozzák a legtöbb halálesetet az egész világon, a szívroham egyik fő okát is ismerjük, a koleszterin (főként az LDL-C, az úgynevezett rossz koleszterin) magas szintjét. Ismerünk továbbá számos olyan gént, amely szabályozza az LDL-koleszterin szintjét, és ami a legfontosabb, azt a DNS-betűcserét is, amely elméletben drasztikusan csökkentheti a szintet, és ezzel a szívroham kockázatát. Egyvalamit viszont senki sem tud: hogy hogyan viselkednek a bázisszerkesztő eszközök egy élő emberi testben.

Az LDL-C alapesetben a véráramban kavarog, mielőtt a sejthártyában található receptorokon keresztül a sejtekbe húzódik. A sejtek attól teszik függővé az LDL-koleszterin receptorainak számát, hogy mennyi LDL-C folyik a vérben – ha nincs elég koleszterin, akkor a PCSK9 nevű gén segítségével semmisíti meg a receptorokat. Ez a gén azonban könnyen túlteljesíti a feladatát, és a kelleténél több receptort semmisít meg, ami azt eredményezi, hogy a sejtekbe így behúzódni képtelen LDL-koleszterin felhalmozódik a véráramban, az érfalakhoz tapad, és így a vér útjának szűkítésével növeli a szívroham vagy a sztrók kockázatát.

Ez a folyamat különösen fel tud gyorsulni, ha familiáris hiperkoleszterinémia, vagyis örökölt magas koleszterinszint áll fenn. Ebben az esetben a PCSK9 mutációja vagy betűcseréje (a DNS egy-egy bázisának egy másikra való kicserélődése) az egekbe szökkenti az LDL-koleszterin szintjét, gyakran életveszélyes mértékben.

A koleszterinszintet csökkentő sztatinok ugyan népszerűek, de csak a tünetet célozzák, a mögöttes genetikai probléma kezelése nélkül, míg az elmúlt években engedélyezett antitest- és RNS-alapú injekciókat gyakran kell beadni egy egész életen át, így magas költsége miatt a széleskörű elterjedése sem várható. A bázisszerkesztéses módszer ellenben azt ígéri, de legalábbis azt a reményt csillantja fel, hogy akár egy egyszeri beavatkozással is meg lehet majd szabadulni az örökletes szívbetegségektől.

A kezelt makákók koleszterinszintje nyolc hónap alatt 90 százalékkal csökkent

Kathiresan és csoportja az egereken végzett korábbi munkákra építve kimutatta, hogy az ABE8.8 nevű bázisszerkesztő egyetlen injekciója képes csökkenteni a PCSK9 és az LDL-koleszterin szintjét egészséges makákókban. A terápia két egyszerű és olcsón szintetizálható elemből áll: egy mRNS-ből, amely a bázisszerkesztőt a szervezeten belül állítja elő, valamint egy irányító RNS-ből (gRNS), amely a bázisszerkesztőt a megfelelő DNS-ponthoz vezeti. Az összetevőket egy lipid nanorészecskébe zárva fecskendezték be a majmok véráramába.

Ez azért is biztonságosabb a klasszikus CRISPR-kezeléseknél, mert azokhoz általában vírusra volt szükség a hordozó szerepében, míg a lipid nanorészecskék nem hordozzák magukban a genomba való beépülés kockázatát. Illetve a máj is könnyen felveszi a nanorészecskéket, és mivel a máj a koleszterin-anyagcsere egyik fő forrása, tökéletes jelölt a génszerkesztő és beviteli mechanizmus tesztelésére.

A makákóknál egyetlen kezelés 63 százalékos gyakorisággal szerkesztette a PCSK9 gént, és két hét elteltével a majmok koleszterinszintje több mint a felével csökkent. A folyamat ráadásul nem állt meg, nyolc hónap után a majmok PCSK9-szintje már csak a 10 százaléka volt a korábbi értéknek, és a koleszterinszintjük tartósan alacsony maradt. Minden vizsgálat azt mutatta ki, hogy a majmok csak kevés, enyhe mellékhatást tapasztaltak.

A Verve emberes klinikai vizsgálata 2022 közepén indul Új-Zélandon. Ha sikerrel jár, ez lesz az első olyan kísérlet, amely közvetlenül a szervezeten belül alkalmazza a bázisszerkesztést, illetve potenciálisan tartós, akár évtizedeken át tartó megoldást jelent a szívroham és más örökletes szívbetegségek kezelésére. A teszt első fázisában a biztonságosságra összpontosítanak, és 2023-ban jöhetnek az első eredmények, miközben a cég Nagy-Britanniában és az USA-ban is kérvényezi a klinikai vizsgálat engedélyezését.