„Nem a halhatatlanság titkát fejtettük meg, mi csak bizonyítottuk, mi okozza az öregedést”
Miért öregszenek meg a sejtek, és pontosan miben áll az öregedés folyamata? Meg lehet-e állítani, netán vissza lehet-e fordítani az emberi sejtek öregedését, kicselezve ezzel az elkerülhetetlennek tűnő végállomást, a halált? Ezek a kérdések évszázadok óta foglalkoztatják az emberiséget, de egészen a legutóbbi évekig nemhogy válaszok nem léteztek, de még a vizsgálódásra is rendkívül korlátozott eszköztár állt rendelkezésre. Nem csoda, hogy az öregedés biológiai folyamatáról alig-alig tudunk valamit. Ezen változtatott most az ELTE Genetikai Tanszékét vezető Vellai Tibor kutatócsoportja:
a világon elsőként sikerült kísérleti úton is bizonyítaniuk egy több mint egy évtizedes elméletet, mégpedig azt, hogy az öregedés kulcsa az úgynevezett ugráló génekben keresendő.
A Nature Communications szaklapban nemrég megjelent tanulmányában a magyar kutatócsoport arról számolt be, hogy fonálférgek életét már sikerült jelentősen megnövelniük laboratóriumi körülmények között. Mindezt úgy érték el, hogy a férgek sejtjeiben kikapcsolták az úgynevezett ugráló gének egyik fajtáját.
Mik azok az ugráló gének, és hová ugrálnak?
Vellai és kutatócsoportja az ugráló gének egyik fajtáját kapcsolta ki az általuk vizsgált állatok sejtjeiben, aminek hatására az így „kezelt” fonálférgek mintegy 40 százalékkal tovább éltek, mint társaik. De mik azok az ugráló gének, és hová ugrálnak? Az ugráló géneket, vagyis az örökítőanyag egyik pontjáról a másikra átvándorolni képes mobilis DNS-szakaszokat Barbara McClintock amerikai növénygenetikus fedezte fel az 1940-es években. McClintock kukoricákat vizsgált, arra volt kíváncsi, miért néz ki minden egyes cső másként, még ha ugyanarról a tőről szedik is le. Arra jutott, hogy azért, mert a kukorica magvaiban lévő örökítőanyagnak a jelentős része (közel 90 százaléka) mobilis génekből áll, amelyek össze-vissza vándorolva egyedi mutációkat hoznak létre. Felfedezéséről 1951-ben tartott először előadást, amit a szakma olyannyira nevetségesnek tartott, hogy a kutató úgy emlékezett vissza az eseményre, hogy „azt hitték megzavarodtam, hogy teljesen megőrültem”.
Kitartó munkájával McClintock bebizonyította, hogy ugráló gének, szakszóval a transzpozonok nemcsak, hogy léteznek, de minden eukarióta sejtben megtalálhatók, méghozzá tömegével. Bár felfedezéséért az amerikai növénygenetikust 1983-ban Nobel-díjjal ismerték el, a szóban forgó DNS-szakaszok szerepe annak ellenére maradt további évtizedekig tisztázatlan, hogy időközben kiderült, hogy a mintegy 3 milliárd bázispárból álló emberi genom több mint fele a McClintock által felfedezett ugráló szakaszokból áll.
Szemben a fehérjegyártást kódoló, az emberi genomnak mintegy másfél százalékát alkotó génekkel, a transzpozonokról úgy hitték, hogy semmi szerepük nincs, az emberi evolúció emlékeként, afféle töltelékként vannak jelen az örökítőanyagban. A nem kódolónak hitt DNS-szakaszoknak a neve is ezt tükrözte, szemét (junk) DNS-nek hívták őket sokáig, azt pedig kellemetlen mellékhatásuknak tekintették, hogy ugrálás közben – a puszta jelenlétükkel – olykor belerondítanak a fehérjeszintézist kódoló génszakaszok működésébe. Az már csak később derült ki, hogy a magukat a vírusokhoz hasonlóan a fehérjeszintézist kódoló génekkel lemásoltató ugráló gének egyébként maguk is kódolnak fehérjeszintézist, az általuk szabályozott folyamat során keletkező fehérjéket használják ugyanis arra, hogy a DNS legkülönbözőbb pontjaira kerüljenek.
Több, mint szemét
Mintegy 30 évvel ezelőtt két ausztrál genetikus vetette fel elsőként, hogy az ugráló géneknek, vagy legalábbis egy részüknek ennél lényegesen összetettebb lehet a szerepe, például mert közük lehet a sejtek, illetve a szervezet öregedéséhez. Bár ezt a hipotézist számos kutatócsoport gőzerővel próbálta azóta is igazolni, mindeddig senki nem tudott bemutatni olyan kísérletet, amiből ez egyértelműen kiderült volna. Ezt a gordiuszi csomót vágta át az ELTE kutatócsoportja azzal, hogy kidolgozott egy molekuláris eljárást, amellyel az általuk vizsgált fonálférgekben az ugráló gének egyik családjának az összes tagját, több mint 875 ezer transzpozont egyszerre sikerült gátolniuk. Miután az általuk a kísérletekben használt fonálférgek az átlagos fonálférgeknél 40 százalékkal tovább éltek, egyértelművé vált, hogy a többiek öregedése jelentős részben a bennük még működő transzpozonok következménye.
„Ennek azért is van különös jelentősége, mert ezt a 40 százalékos élethossz-növekedést egyetlen transzpozon család gátlásával sikerült elérni. Ha két családot is sikerül gátolni, a hatások összeadódnak, és még több időt sikerül nyerni. Ha pedig az összes ugráló gént sikerülne kikapcsolni, a hipotézisünk szerint egyáltalán nem öregedne az állat”
– magyarázta a Qubitnek a kutatócsoportot vezető Vellai Tibor.
De vajon mennyire lehetnek biztonságosak azok a sejtek, amelyek egyáltalán nem öregszenek? Az öregedés során a Vellaiék által most bizonyított hipotézis szerint az ugráló gének miatt kialakuló, majd a sejtekben felhalmozódó genetikai hibák vezetnek oda, hogy a sejtek működéséhez szükséges fehérjék nem tudnak megtermelődni vagy hibás fehérjék termelődnek, így a sejtek nem maradnak életképesek. Ha egyszerre nagyon sok sejt pusztul el, a szervezet előbb vagy utóbb ugyancsak elpusztul. Csakhogy problémák az örökké fiatal sejtekkel is adódhatnak, az emberi szervezetben ugyanis a fiatalságukat korlátlan ideig megőrző sejtekből többnyire tumorok képződnek.
„A tumorfejlődés úgy indul útnak, hogy korlátlan osztódási potenciállal rendelkező sejtek alakulnak ki a szervezetben. Ezekben a sejtekben nem működik az ugráló gének által szabályozott öregedési folyamat, a genomjuk nem károsodik, stabil marad, ettől lesz korlátlan az osztódási képességük. Ez egyúttal azt is jelenti, hogy ha meg akarjuk gyógyítani a rákos sejteket, semmi mást nem kell csinálnunk, mint bekapcsolni a DNS-ük ugráló génjeit. Ha ezt meg tudnánk csinálni, a rák influenzaszerű megbetegedéssé válna”
– magyarázza Vellai, aki hangsúlyozza, hogy kutatásukkal nem a halhatatlanság titkát fejtették meg, csak bizonyították – igaz, a világon elsőként –, hogy mi okozza az öregedést. Ez pedig elengedhetetlen például ahhoz, hogy hatékony módszereket lehessen kidolgozni a tumorképződés megakadályozására.
Több kísérlet is azt mutatja – mondta el a Qubitnek a genetikus –, hogy az ugráló gének nemcsak öregítenek, hanem a rákos sejtek kialakulását is gátolják. „Ha az lenne a cél, hogy egy lassan öregedő szervezetet hozzunk létre, már tudjuk, hogy ehhez ki kell kapcsolni a transzpozonokat. Csakhogy közben a tumor őssejtek kialakulásának a megakadályozására is kell találni egy hatékony, az ugráló gének működését helyettesítő módszert. Erre egyébként van példa a természetben: az édesvízi hidra vagy bizonyos medúzafajták egyáltalán nem öregszenek, mégsem pusztulnak el daganatos sejtburjánzás következtében. A szervezetükben ott lapul a megoldás. Hasonlóan működő szövet egyébként van az emberi testben is, a petesejteket és a hímivarsejteket létrehozó csíravonal ugyanis nem öregszik, mégsem keletkeznek benne tumorok” – mondja a genetikus.
Ketyeg a biológiai óra
Vellai azt is kiemelte, hogy a kísérleteik egyelőre nem igazolták vissza, hogy az összes ugráló gén kikapcsolása vajon valóban teljesen megállítaná-e az öregedést. Az emberi genom több mint fele ugráló génekből áll, és arra egyelőre nincs technológia, hogy a génállomány összes mobilis elemét egyszerre inaktiválják. Igaz, az ELTE kutatócsoportja – fonálférgekben – épp ezen dolgozik.
Az elöregedő emberi társadalmakban egyre nagyobb az érdeklődés az öregedés pontos molekuláris folyamata iránt, ami a kutatásokra szánt összegekben is megmutatkozik. Korántsem az ugrálógén-elmélet volt az első, amellyel magyarázni próbálták a hosszú távon a szervezet megbetegedéseihez és végül pusztulásához vezető folyamatot. Az örökítőanyag oxidációját (és az elmélet szerint az öregedés külsőleg is jól látható jeleit) okozó reaktív oxigéngyököktől kezdve a testi sejtek kromoszómáinak a végén található és afféle molekuláris óraként működő, egyre rövidülő telomereken keresztül több különböző élettani folyamatban is keresték már az öregedés okait, mindeddig nem túl nagy sikerrel. A telomeráz enzim és az öregedésben, valamint az életvégi betegségekben annak tulajdonított funkció felfedezését Nobel-díjjal jutalmazták ugyan 2009-ben, az öregedés telomer-hipotézise később mégis gellert kapott. Kiderült, hogy a közkedvelt genetikai modellállatként használt ecetmuslica szervezetében például egyáltalán nem osztódnak a testi sejtek, így a kromoszómák telomerje sem rövidül, az állat mégis megöregszik, majd az ezzel járó folyamatok következtében meg is hal.
Az ugráló gének öregedésben betöltött szerepét firtató, most kísérletben is bizonyított elmélet egyik fontos erénye a korábbi feltételezésekhez képest, hogy szervesen kapcsolódik az öregedés folyamatának már feltárt részleteihez. Azt például már évtizedekkel ezelőtt észrevették, hogy az életkor előrehaladtával az emberi DNS úgynevezett epigenetikai változásokon megy keresztül. A DNS-hez egyre nagyobb számban kapcsolódnak például metilcsoportok, a DNS-metiláció mértéke pedig megbízhatóan jelzi a korosodást. Ami az ugráló géneket illeti, róluk ugyancsak elmondható, hogy a fiatalabb szervezet sejtjeiben nem ugrálnak, az életkor előrehaladtával viszont egyre gyakrabban változtatnak helyet. Az ELTE kutatócsoportja most egyértelműen kimutatta, hogy az idősödő fonalférgek örökítőanyagában a DNS-metiláció épp az ugráló gének környékén a legintenzívebb, és ez a metiláció készteti működésre az ugráló géneket. Ahogy Vellai fogalmazott,
„olyan, mint egy óra, ami ketyeg. Minél több ketyegés történt meg, annál több a metilcsoport, annál többet ugrálnak a mobilis gének, és annál több mutáció történik a DNS-ben.”
Kapcsolódó cikkek a Qubiten: