„Ezen a kutatóhelyen kedvelik azokat, akik a határokat feszegetik”
A kutatók régóta tudják, hogy a daganatokban paradox módon rengeteg immunsejt található, azt viszont senki nem érti pontosan, hogy ezek az immunsejtek miért nem a feladatukat végzik. Miért nem pusztítják el a szervezet számára előbb-utóbb végzetessé váló szövetszaporulatot? Ezt segíthet megérteni az izraeli Weizmann Tudományos Intézetben dolgozó magyar kutatóorvos, Kirschenbaum Dániel munkája. A kutatócsoport tanulmánya december 21-én jelent meg a Cell tudományos folyóirat online felületén, nyomtatásban a folyóirat január 4-i számában publikálják. A tanulmányban a kutatók arról a módszerről számolnak be, amelyet Kirschenbaum ötlete nyomán fejlesztettek. Ez, akár egy molekuláris óra, képes megmutatni, hogyan fejlődnek egyik stádiumból a másikba a daganatokban található immunsejtek. Az immunsejtek állapotából pedig következtetni lehet arra, hogy pontosan mi zajlik a daganatban molekuláris szinten.
Felfedezésük arra lehet jó, hogy a daganatokban lévő immunsejtek állapotából ne csak arra tudjanak következtetni, hogy milyen irányban, milyen módon fejlődik tovább a beteg szervezetében a tumor, hanem arra is, hogy miként lehetne a rendelkezésre álló immunterápiák közül a leghatékonyabbat a gyógyulás érdekében hadrendbe állítani. A kutatóorvos a Qubitnek adott interjújában azt is elmondta, hogy miért maradt Izraelben a Hamász Izrael elleni terrortámadását követő háború ellenére, és hogyan zajlik a munka egy olyan országban, ahol senki nincs, akinek ne érintené a családját közvetlenül is a háború.
Qubit: Az egyik legagresszívebb agytumor, a glioblastoma esetében a daganatok mintegy felét épp olyan immunsejtek alkotják, amelyeknek az lenne a feladatuk, hogy ne legyenek a szervezetben kontrollálatlan osztódásra képes sejtek. Mit csinálnak az agytumorban ehelyett ezek a sejtek?
Kirschenbaum Dániel: Bár nem tudom, hogy szisztematikus felmérések léteznek-e, de az biztos, hogy ez a jelenség nem csak az agydaganat esetében érvényes. A legtöbb daganatnál jelentős az immunkomponens aránya, igaz, az agydaganatnál kiugróan magas, a 30-50 százalékot is eléri. Ez olyannyira nem új észrevétel, hogy korábban sokan osztották a daganatokról azt a koncepciót, hogy a daganat nem más, mint egy nem kontrollált, folyamatos sebgyógyulási reakció. Még ma is vannak, akik hasonlóan gondolnak a tumorokra. Ennek az egyik oka az, hogy a daganatokban nagy arányban találhatók immunsejtek, elsősorban makrofágok, azaz falósejtek, amelyek jelentős mértékben hozzájárulnak a daganatokat segítő érképződéshez, illetve kordában tartják a daganatsejteket elpusztítani hivatott immunsejteket, mint a T- és NK-, vagyis natural killer sejteket.
Q: Arra van egyértelmű magyarázat, hogy a vérben keringve még az emberi szervezetet védő immunsejtek miért a tumort szolgálják, amikor átkerülnek a daganatba?
K.D.: Az immunsejtek nagyon plasztikusak, azaz alkalmazkodóképesek; funkciójuk nagyban függ attól, hogy milyen környezetben vannak. Egy vérben keringő monocita például gyulladt területre tévedve olyan falósejtté alakul át, ami bekebelezi az elhalt szöveteket, baktériumokat, és serkenti a gyulladást. Ha pedig egy záródó seb területére téved, akkor a szövet újraépítését serkenti, például az érképzés megsegítésével. Ez utóbbi folyamat indulhat be kóros esetben a daganatok nyújtotta környezetben. Ez a daganatsejtek által kialakított környezet indítja be a vérrel odaérkező immunsejtekben azokat a folyamatokat, amelyek nem a szervezet védelmét, hanem a tumor fejődését segítik. Az általunk kifejlesztett módszer épp arra keresi a választ, hogy ez a folyamat hogyan zajlik le. A szövetmintákban ugyanis csak egy pillanatfelvételt látunk, és azt eddig nem tudtuk megmondani, hogy az az állapot hogyan alakul ki. A módszerünk egyébként nemcsak daganatokban, hanem egészséges szövetekben is működik: nyomon lehet vele követni, mi történik egy immunsejttel, amikor a vérből a szövetbe lép.
Q: A meglévő módszerekkel ezt nem lehetett volna nyomon követni?
K.D.: Eddig az történt, hogy a daganatból vett mintában, vagy a kioperált daganatban több százféle immunsejt halmazát látták, miközben azok valójában néhány kiinduló sejtnek a különböző fejlődési fázisai. Talán ahhoz lehet hasonlítani, mint ha néhány filmnek az összes filmkockáját rendezetlenül kiszórnánk egy asztalra , aztán próbálnánk értelmezni, hogy mit jelentenek a filmkockák, és mi a rendszer bennük. Ha az egyes állóképeket nem rendezzük időben, sosem fogjuk megérteni, miről van szó, mi történik. Ahhoz, hogy ezt az immunsejtek esetében rekonstruálni lehessen, el kellene indítani egy órát abban a pillanatban, amikor az immunsejt a daganat területére ér, majd az idő múlásával, folyamatában kellene figyelni a működését. De hogy lehet ezt megcsinálni? Nekünk sikerült olyan módszert kifejleszteni, amivel egy időegyenesre tudjuk rendezni az átalakuló immunsejtek különböző stádiumait, és meg tudjuk mondani, hogy mikor milyen molekulák, milyen gének játszottak aktív szerepet az átalakulása során.
Q: Hogy sikerült létrehozni ezt a molekuláris órát?
K.D.: Tulajdonképpen sehogy, de volt egy ötletem, mégpedig az, hogy az egész folyamatra fordítva gondolkodjunk, és így mégis sikerült a trükk. Kerestünk egy olyan anyagot, amivel a vérben minden sejtet meg tudunk festeni, és ami a vérből nem tud kilépni. Ennek az anyagnak az egyik színű verzióját, mondjuk a pirosat befecskendezzük a vizsgálat nulladik pillanatában, majd várunk 12 órát. Ha ez alatt a 12 óra alatt vannak olyan vérben keringő sejtek, amelyek belépnek a daganatba, azoknak piros színűeknek kell lenniük. Fél nap elteltével fecskendezzük be a következő színt, mondjuk a zöldet, majd ismét várunk 12 órát. A zöldre festett sejtek közül megint lesz néhány olyan, amelyik belép a daganatba, ahol ekkor már lesznek piros és zöld immunsejtek. Ekkor jöhet egy harmadik szín, mondjuk a kék, és így tovább.
A színek segítségével olyan időablakokat tudunk létrehozni, amelyekben más és más időpontokban léptek be a daganatba az immunsejtek. Ha ezután a daganatból mintát veszünk, vagy az egészet eltávolítjuk, a fluoreszcens módszerrel kimutatott színkódból kiderül, hogy mikor lépett be a daganatba egy adott sejt , illetve indirekt módon az, hogy mennyi időt töltött ott. Az ezek alapján kalkulált időmértékegységhez pedig hozzá tudjuk rendelni az immunsejtek különböző állapotait, és további statisztikai számításokkal egy folyamatos időegyenesen tudjuk ezeket rendezni. Ha időben rendeztük az immunsejteket, akkor meg tudjuk vizsgálni, hogy melyek azok a gének és molekulák, amelyeknek a kifejeződése az idő múlásával párhuzamosságot mutat. Megfordítva, ezek a molekulák az időbeliség letéteményesei, és az időbeli átalakulás molekuláris kódját reprezentálják. Ha tudjuk, mely molekulák felelősek az immunsejtek időbeli átalakulásáért, azt is látjuk, hogy mely fehérjéket érdemes megcélozni a gyógyítást célzó immunterápia során.
Q: Csakhogy a pácienseknek nem a daganatképződést követő 12. vagy 24. órában, hanem sokkal inkább a 12. vagy 24. évben diagnosztizálják a rákbetegségét. Ennyi idő elteltével mit lehet még tenni a gyógyításért?
K.D.: Amit vizsgálunk nem az, hogy mi történt az első napon, hanem az, hogy milyen immunológiai folyamatok zajlanak a daganatban az utolsó két napon, közvetlenül a műtét előtt. Ha ezt meg tudjuk mondani, akkor azt is meg tudjuk határozni, hogyan lehet az immunrendszert úgy átszabályozni, hogy az a gyógyulás érdekében tudjon működni a műtét után.
Q: Mit jelentene ez a gyakorlatban?
K.D.: Az immunterápiák esetében a legtöbb gyógyszer csak afféle vaktában lövöldözés. Bár arra vannak módszerek, hogy a rossz immunsejteket elpusztítsuk, a daganatok esetében folyamatos az utánpótlás, a daganat egyre nő. Ennek megállításához meg kellene akadályozni, hogy a belépő immunsejtek átalakuljanak. Bár az általunk kifejlesztett módszer alapkutatás, a segítségével lehetne terápiás hipotézist felállítani úgy, hogy például műtét előtt alkalmazzuk a kifejlesztett festési eljárást. Műtét után pedig a daganatmintából elemezni tudjuk, hogy mi történik a daganatban az immunsejtekkel, milyen mechanizmus miatt veszítik el a funkciójukat. Ezeket a mechanizmusokat pedig gyógyszerekkel lehet majd befolyásolni. Továbbá azáltal, hogy időben dinamikus hálózatként vizsgaljuk az immunsejteket, sokkal kifinomultabb rálátásunk lesz a működésükre. Ennek a kombinációs terápiáknál lehet jelentősége, hasonlóan például a bakteriális fertőzések antibiotikum-terápiájához.
Ha egy baktérium nem elég érzékeny egy antibiotikumra, nem a dózist emeljük vakon, hanem inkább más hatásmechanizmusú antibiotikumokkal egészítjük ki a kezelést. Egy rendszert több irányból hatékonyabban és pontosabban lehet szabályozni, mint egyből. Hasonló módon lehetne növelni az immunterápiák hatékonyságát is, csakhogy a kombinációk meghatározása manapság a vaktában lövöldözéssel egyenértékű. A módszerünkkel meg lehet mondani, hogy mely rendelkezésre álló gyógyszereket kell egyszerre beadni ahhoz, hogy a terápia sikeres legyen. Ha már engedélyezett gyógyszerekről van szó, ez akár egészen rövid idő alatt is megvalósulhat.
Q: A magyarországi gyerekkor és a budapesti orvosi egyetem elvégzése után miért épp Izraelben lett kutató?
K.D.: Már az egyetemen is rajongtam a neuroanatómiáért; ez olyan terület, amit elég jól is tudok, így a diplomám megszerzése után azzal a reménnyel kezdtem a németországi Tübingenben neurológusként, hogy a klinikai állásom mellett fMRI-kutatásokat is lesz lehetőségem végezni. Hideg zuhanyként ért, hogy éjjel-nappal a klinikán voltam, amiből hamar kiszerettem, így nagyjából másfél év után elmentem Zürichbe, neuropatológusnak. Kifejlesztettem egy mikroszkópos szövettani módszert, amit például az Alzheimer-gyógyszerkutatásnál használtunk. Idővel azonban be kellett látnom, hogy akármennyire szép is, kizárólag statikus morfológiával nehéz megérteni a biológiai működést. Amellett, hogy a biológiában nagyon dinamikus rendszereket vizsgálunk, engem az időbeliség már középiskolás korom óta nagyon érdekelt, ezért kerestem egy olyan labort, ahol ezzel foglalkozhatok.
Q: Az izraeli Weizmann Institute of Science posztdoktori kutatóhelyét egy nyaralás alkalmával biztosította magának. Mindig így megy nyaralni?
K.D.: Többnyire nem, de amikor Zürichben befejeztem a PhD-t és a neuropatológiai szakorvosi képzést, valamint meghalt egy közeli barátom, nem voltam túl jó passzban, és volt egy olyan érzésem, hogy nem is biztos, hogy kutatóorvosként akarom folytatni. Emiatt mentem kikapcsolódni Izraelbe, és egy füst alatt, karriertanácsadás címén találkoztam néhány professzorral is. Ido Amit kérte, hogy mutassam meg, amivel foglalkozom, ami akkoriban még egy szövettani módszer volt. Miután megnézte, annak ellenére kérte, hogy jöjjek a laboratóriumába, hogy nem tudtam pontosan, hogy mivel is foglalkoznak.
Q: Akkor miért kapott kutatói ösztöndíjat?
K.D.: Ezen a kutatóhelyen kedvelik azokat, akik a határokat feszegetik. Nem azokat keresik, akik felmondják a tankönyvet, hanem inkább azokat, akiknek vannak ötletei, ha egy nehéz problémával találkoznak.
Q: Izrael háborúja a Hamásszal nem szab gátat a kutatásnak?
K.D.: Az intézetünk Rehovotban van, ami azért odébb van a Gázai-övezet határától, körülbelül 50 kilométer rakétával. Ennek ellenére én is átéltem, hogy tőlem 100 méterre csapódott be egy rakéta, amikor meghibásodott a Vaskupola légvédelmi rendszer. Október 7-én annyi embert gyilkoltak és kínoztak meg, hogy az szinte mindenkit közvetlenül érint az országban: a feleségem egyik barátnőjét a vőlegényével együtt meggyilkolták az otthonában, de a temetésükre menet vissza kellett fordulni egy rakétatámadás miatt. 24 évesek voltak. Pár napja (Kirschenbaum Dániellel novemberben beszélgettünk, a Cell-cikk megjelenésére vártunk a közléssel) a kolléganőm unokatestvére, aki amellett, hogy iskolaigazgató, ötgyerekes családapa is, elesett a háborúban. A kollégáim gyerekei a fronton vannak. Engem leszámítva minden külföldi hazament. Én is voltam otthon, Magyarországon, de a feleségem izraeli, várták a munkahelyén. Aki nem harcol, az folytatja a munkáját, így a kutatást is.
Q: Nem merült fel, hogy biztonságosabb lenne Magyarországon kivárni a háború végét?
K.D.: Amikor kitört a háború, én épp Svájcban voltam, és amikor az izraeli járatomat törölték, Budapestre mentem. Ott voltam három hétig, két hétre a feleségem is csatlakozott, mert amíg úgy volt, hogy északról a Hezbollah is támadhat, és esetleg lezárják a repteret, félő volt, hogy hónapokig nem tudnánk találkozni. De amikor úgy tűnt, hogy a konfliktus talán nem indul be több irányból, visszarepültünk. Izraelben néphadsereg működik, nem az van, hogy professzionális katonák vagy zsoldosok harcolnak. Mindenkinek érintett egy rokona, a szülei, a gyereke. A hadköteles emberek ötödét behívták. Ha a feleségem öccsei szolgálnak, amikor hazajönnek pár napra, akkor mosni-főzni kell rájuk: a család nyilván marad, nem hagyja őket magukra. Ha valakit nem hívtak be, de a haverja a fronton van, akkor azt nem lehet, hogy ő elszalad külföldre, hogy ott dekkoljon, amíg a háború véget ér. Nehéz ezt elmagyarázni, mert ez nem is feltétlenül hazafiság, hanem inkább az emberek közötti kohézió. Sok mindent írnak biztonságos távolból a közösségi platformokon, de csak akkor lehet megérteni, hogy itt nem heccből mennek a frontra, amikor ott áll az ötgyerekes iskolaigazgató temetésén, és hallgatja a gyerekei és a felesége gyászbeszédét.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten: