Évszázados rejtély feltárásáért három sejtkutató kapja a 2019-es orvosi Nobel-díjat

Hétfőn megkezdődött a 2019-es Nobel-díjak győzteseinek bejelentése. Az orvosi (vagy hivatalos nevén a fiziológiai és orvostudományi) díjat idén két amerikai és egy brit orvoskutatónak, William Kaelin (Harvard Egyetem), Peter Ratcliffe (Oxfordi Egyetem) és Gregg Semenza (Johns Hopkins Egyetem) hármasának ítélte oda a stockholmi Karolinska Intézet, a sejtek oxigénellátáshoz való alkalmazkodásának kutatásáért.

„Oxigénre van szükségünk ahhoz, hogy a táplálékot hasznos energiává alakítsuk. Azt már évszázadok óta tudjuk, hogy az oxigén alapvető fontossággal bír minden élőlény számára, de egészen a  21. századig ismeretlen volt, hogy a sejtek hogyan alkalmazkodnak az oxigénszint változásaihoz” – írja a hivatalos Nobel-közlemény. A díjazott tudósok egy olyan molekuláris szintű folyamatot azonosítottak, amely a gének aktivitását szabályozza a különböző oxigénszinteken.

Ez a díjat odaítélő bizottság szerint az élet egyik legalapvetőbb alkalmazkodási folyamata, és a három kutatónak köszönhetően megtudhattuk, hogy az elérhető oxigénszint változása miként befolyásolja a sejtszintű anyagcserét és a fiziológiai működést – hangzott el a méltatásban. A felfedezéseik továbbá olyan gyógymódok előtt nyithatnak kaput, amik a vérszegénység vagy a rák elleni küzdelemben is bevethetők lesznek.

Az EPO, a HIF meg a VHL

Az evolúció során az állatoknál, így az embereknél is kialakultak olyan élettani folyamatok, amelyek biztosították, hogy a szövetek és a sejtek megfelelő mennyiségű oxigénnel legyenek ellátva. A nyaki verőér közelében található, kémiailag érzékeny sejtekből álló szövetcsomó, a karotisztest képest érzékelni a vér oxigénszintjét, és az aggyal kommunikálva irányítja a légzést – ennek felismeréséért kapta Corneille Heymans az 1938-as orvosi Nobel-díjat.

Fotó: JONATHAN NACKSTRAND/AFP

A karotisztest érzékelő képességének köszönhetően gyorsan tudunk alkalmazkodni a hypoxiának is nevezett kóros oxigénhiányhoz. Hypoxia esetén a szervezetben megemelkedik az eritropoetin (EPO) nevű hormon szintje, ami nagyobb vörösvérsejt-termelést eredményez – ennek fontosságát már a 20. század elején ismerték, de az idei orvosi Nobel-díjasok kutatásai mutattak rá arra, hogy milyen szerepet játszik ebben az oxigén.

Gregg Semenza genetikailag módosított egerekben tanulmányozta az EPO szabályozását különböző oxigénszintek mellett, és Peter Ratcliffe kutatásaival egybehangzóan kimutatta, hogy az oxigénérzékelő mechanizmus nemcsak az EPO-t termelő májsejtekben, hanem gyakorlatilag minden egyes szövetben jelen van. Semenza később ennek a folyamatnak a sejtszintű összetevőit kezdte el kutatni, és rátalált arra a fehérjecsoportra, amelyet „hypoxiát segítő tényező” (HIF) néven illetett. Ez két transzkripciós faktornak nevezett fehérjéből áll, amit HIF-1a és ARNT néven különítettek el.

A kutatók rájöttek, hogy magas oxigénszint esetén a sejtek nagyon kevés HIF-1a fehérjét tartalmaznak, alacsony oxigénszint esetén viszont a HIF-1a úgy emelkedik, hogy kötődni tudjon az EPO génhez és más HIF-kötő DNS-szegmensekhez. Kimutatták, hogy az alapesetben gyorsan bomló HIF-1a hypoxia esetén védve van, míg normális oxigénszinten a proteaszóma nevű fehérjebontó rendszer áldozatául esik. Ebben a folyamatban egy ubikvitin nevű peptid kapcsolódik a HIF-1a fehérjéhez, de ezt a mechanizmust sokáig nem sikerült feltárni.

Forrás: Karolinska Intézet

Itt lép be a történetbe William Kaelin, aki a bizonyos ráktípusok magasabb genetikai kockázatát előidéző von Hippel-Lindau, vagy egyszerűbben VHL szindrómát kutatta, amikor rájött, hogy a VHL által érintett hibás gén egy olyan fehérjét is kódol, ami meggátolja a rák kialakulását. Kaelin szerint a működő VHL-géneket nélkülöző ráksejtek abnormálisan magas hypoxia-szabályozó gének kifejeződéséért is felelnek – ez volt a kulcs abban a felfedezésben, amely szerint a VHL szerepet játszik a hypoxia szabályozásában. Más kutatások kimutatták, hogy a VHL egy olyan komplex része, amely a proteaszóma által lebontandó fehérjéket ubikvitinekkel jelöli meg. Ratcliffe kutatócsoportja ez után bizonyította be, hogy a VHL és HIF-1a kölcsönhatása fontos szerepet játszik az utóbbi lebontásában normális oxigénszint mellett.

Már csak annak kellett kiderülnie, hogy az oxigénszintek miként szabályozzák a VHL és a HIF-1a kölcsönhatását. 2001-ben két párhuzamos tanulmányban írták le, hogy a HIF-1a fehérjéhez hidroxilcsoportok kapcsolódnak, ez a módosítás (prolil-hidroxiláció) pedig lehetővé teszi, hogy a VHL felismerje, majd kötődjön a fehérjéhez, így gyorsan szabályozni tudja annak lebontását.

A Nobel-díjat ért kutatásoknak köszönhetően most már tudjuk, hogy az oxigénszint érzékelésével a sejtek hogyan tudják különböző helyzetekhez igazítani az anyagcseréjüket – például az izomsejtek intenzív testmozgás alatt. De a feltárt mechanizmusoknak köszönhetően jobban érti az orvostudomány az új vérerek és a vörösvérsejtek képződését, a méhlepény fejlődését, de az immunrendszer alapvető funkcióit is.

Fotó: JONATHAN NACKSTRAND/AFP

Az EPO gén lecsökkent kifejeződése a vesebetegeknél gyakran vérszegénységet okozhat, a daganatos betegeknél pedig ráksejtek burjánzását és a vérerek képződését is befolyásolhatja az oxigénszintekhez való alkalmazkodás, így a felfedezések alapján már folynak a kísérletek olyan új gyógymódok és gyógyszerek fejlesztésére, amik az oxigénérzékelő folyamat aktiválásán vagy épp blokkolásán alapulnak.

Erre nem számítottak a tudományjósok

Kaelin, Ratcliffe és Semenza díjazását gyakorlatilag senki sem látta előre, a Nobel-szezonban megszokott jóslatok leginkább a mellrák kialakulásában szerepet játszó gének azonosítását, a hepatitis C-vírus hatásos gyógymódjának kifejlesztését vagy az optogenetikában, vagyis a sejtek fénnyel történő irányításának viszonylag új, gyorsan fejlődő tudományában elért eredményeket tartották a legesélyesebbnek a 2019-es orvosi Nobel-díjra.

A következő egy hétben kihirdetik a többi Nobel-díj győztesét is: kedden és szerdán a Svéd Királyi Tudományos Akadémia jelenti be a fizikai és kémiai díjazottakat, csütörtökön a Svéd Akadémia által odaítélt irodalmi díj győztesei derülnek ki (a tavalyi botrány miatt elmaradt díjkiosztás miatt idén dupláznak), pénteken a Storting nevű öttagú norvég-svéd bizottság ítéli oda a békedíjat, míg október 14-én, hétfőn a közgazdasági Nobel-emlékdíj nyertesét hirdetik ki.

A díjazottak december 10-én, Alfred Nobel halálának évfordulóján vehetik át az elismeréseket a svéd királytól Stockholmban. Az 18 karátos aranyból készült, 24 karátos arannyal bevont érem és az oklevél mellett egy 9 millió koronára (átszámítva körülbelül 294 millió forintra) kiállított csekket is átvehetnek a kitüntetettek.

Kapcsolódó cikkek a Qubiten: