Magyar kutatók molekuláris legózással találtak ígéretes hatóanyagokat a koronavírus ellen

Nincsen túlélhető és fenntartható jövőnk tudomány nélkül, ahogy nekünk sincsen nélkületek. Támogasd a Qubit munkáját!

A SARS-CoV-2 koronavírus fehérjéit gátolva kíván új lehetőségeket találni a Covid-19-fertőzés kezelésére az a kutatási program, amelyben részt vesz a Természettudományi Kutatóközpont (TTK) Gyógyszerkémiai Kutatócsoportja, valamint az Oxfordi Egyetem, az angliai Diamond részecskegyorsító és az izraeli Weizmann Intézet kutatócsoportja is  – olvasható a Magyar Tudományos Akadémia (MTA) honlapján. 

A konzorcium eredményeit a Nature Communications-ben megjelent tanulmány mutatja be – az ugyanitt közölt szerkesztőségi cikk pedig kiemelt fontosságúnak nevezi a kutatást.

Molekuláris építőelemek

A kutatások a vírus fehérjéinek elkülönítésével és tisztításával kezdődtek, ennek eredményeképpen sikerült a vírus szaporodása szempontjából lényeges fehérjét, a fő proteázt azonosítani. Ez az enzim felel azoknak a vírus életképessége szempontjából fontos fehérjéknek a kialakításáért, amelyeket a vírus genetikai állománya kódol, ezért eredményes gátlása megakadályozza a vírus szaporodását. A terápiás lehetőségek szempontjából biztató, hogy a vírus fő proteázának működése alapvetően eltér az emberi proteázokétól, így a kifejlesztett gátlószereknek várhatóan nem lesznek a proteáz gátlásából adódó veszélyes mellékhatásai.

A kutatások az AIDS-vírus elleni gyógyszerek kifejlesztése során már sikerrel alkalmazott, szerkezetalapú gyógyszertervezés szerint indultak el, amelynek során elsőként meg kellett határozni a célfehérje 3 dimenziós szerkezetét. Bár az első fehérjeszerkezetet német kutatók közölték április 24-én a Science-ben, a magyar kutatók részvételével dolgozó nemzetközi konzorcium ekkor már javában dolgozott az új molekulák azonosításán. Az általuk kidolgozott új eljárás a molekuláris LEGO koncepción alapul, és a fehérjéhez kötődő egyszerű molekuláris építőelemek, azaz fragmensek hatékony felismerését teszi lehetővé.

Az mta.hu szerint 

„a megoldás egyik lényeges eleme, hogy a magyar kutatócsoport által tervezett fragmensek nemcsak megtalálják a fehérje alkalmas üregeit, hanem ott reakcióba is lépnek a fehérjével, így beleragadnak a zsebeibe. Ezek a molekulák olyan erős és tartós kölcsönhatást alakítanak ki, amely megakadályozza a gyógyszermolekula távozását a kötőhelyről, és így a gátlás állandósul”. 

A magyar, angol és izraeli kutatók által kifejlesztett molekulakészleteket az angliai Diamond részecskegyorsítóban vizsgálták. A fehérje kristályait külön-külön 1250 különböző fragmens oldatába áztatták, majd röntgendiffrakciós módszerrel meghatározták, hogy a fehérjéhez kötődő 74 fragmens hogyan helyezkedik el a proteáz kötőzsebében.

Egy kilegózott molekula és a kötőzseb 3D-s rajzaForrás: TTK Gyógyszerkémiai Kutatócsoport

Az új eljárásnak és a részecskegyorsítónak köszönhetően a méréseket kevesebb mint egy hónap alatt sikerült elvégezni. A vizsgálatok alapján a tesztelt magyar fejlesztésű reaktív fragmensek közül több is hatékonynak bizonyult. Az új Covid-terápiák kifejlesztéséhez hozzájáruló építőelemek különlegessége, hogy további referenciafehérjék működését nem gátolják, így a mellékhatások lehetősége tovább csökken.

A LEGO-koncepció

Az mta.hu cikke szerint  már több mint száz éve annak, hogy Emil Fischer és Paul Erlich a gyógyszerek hatékonyságát a molekulák és a szervezet fehérjéi között kialakuló molekuláris kölcsönhatásokra vezette vissza. A fehérjék szerkezetéről szerzett ismeretek sokasodásával az is kiderült, hogy a gyógyszermolekulák azáltal fejtik ki hatásukat, hogy a fehérjék kisebb-nagyobb üregeibe kötődnek. Az ilyen üregek, valamint a bennük megfelelő kölcsönhatásokat kialakítani képes molekulák azonosítása a gyógyszerkutatás kezdeti szakaszának egyik legnagyobb kihívása. A múlt század végéig az üregekbe illeszkedő molekulákat a korábban más célra előállított molekulák közül próbálgatással igyekeztek kiválasztani. 

Az utóbbi tíz évben egy új megközelítésnek köszönhetően sikerült lerakni a gyógyszereknél lényegesen kisebb méretű molekulák (fragmensek) tesztelésén és továbbépítésén nyugvó molekuláris LEGO-módszer alapjait. 

A molekuláris legózás folyamatábrájaForrás: TTK Gyógyszerkémiai Kutatócsoport

A módszer szerint a kötőzsebek, a ligandumok keresése fragmensek kötődésének vizsgálatával indul, és azon a felismerésen alapul, hogy az ilyen molekulák nagyobb valószínűséggel kötődnek a fehérjék üregeihez, mint a nagyobb, gyógyszerjelölt-méretű molekulák. Ennek következménye, hogy már néhány száz vagy néhány ezer fragmenst tartalmazó könyvtár szűrővizsgálata is kiindulópontul szolgáló találatot adhat. A kiindulópontoknak az üreg jellegzetességeit figyelembe vevő továbbépítése vagy több találat esetén összekapcsolása új gyógyszerjelöltekhez vezethet. 

(Via mta.hu)

Korábbi kapcsolódó cikkeink: