Három olyan fehérjekutató kapta a kémiai Nobel-díjat, aki irányítása alá vette az evolúciót

A Svéd Királyi Akadémia kihirdette az utolsó tudományos Nobel-díjat is 2018-ban, a kémiában elért eredményekért ráadásul két díjat is kiosztanak idén: az egyiket Frances H. Arnold kapja „az enzimek irányított evolúciójáért”, a másikat pedig George P. Smith és Gregory P. Winter közösen „a peptidek és az antitestek fág-bemutatásáért”.

Miután a fizikai díjazottak között kedden 55 év után hirdettek ki újra női győztest (Donna Strickland a Nobel-történet harmadik fizikai díjazottja), Frances Arnold elismerésével megvan az ötödik kémiai Nobel-díjas nő is – 1911, 1935, 1964 és 2009 után.

„Az evolúció ereje az élet sokszínűségében mutatkozik meg. A 2018-as kémiai Nobel-díjasok irányításuk alá vették az evolúciót, hogy olyan célokra használják, amelyek az emberiség javára válnak. Az enzimek irányított evolúciójával bioüzemanyagot és gyógyszereket is gyárthatunk, a fág-bemutatás módszerével fejlesztett antitestek pedig az autoimmun betegségek, vagy akár az áttétes rák gyógyítására is felhasználhatóak”

– írta a Svéd Királyi Akadémia a közleményében.

A nő, aki kezébe vette az evolúciót

A 62 éves Frances Arnold először gépész- és repülőmérnöki diplomát szerzett a Princetoni Egyetemen, majd a Berkeley-n PhD-zett vegyészmérnökként, mielőtt kutatóként és tanárként a Kaliforniai Műszaki Egyetemen (Caltech) helyezkedett el.

Frances H. ArnoldFotó: HEIKKI SAUKKOMAA/AFP

Arnold már a nyolcvanas évek elején rájött, hogy alapjaiban megváltoztathatja a kémiát, ha az anyagok előállításához használt oldószerek, nehézfémek és savak helyett „az élet vegyi eszközeit”, vagyis az enzimeket állítja a kémia középpontjába. Az enzimek biokatalizátorok, amelyek gyorsítják a szervezetben lejátszódó kémiai reakciók sebességét. Mivel az enzimek nagyon komplex, több ezer aminosavból álló molekulák, nem lehetett egyszerűen új tulajdonságokkal felruházni őket, ezért Arnold az evolúció felé fordult inspiráció gyanánt.

Először a szubtilizin nevű enzimet próbálta megváltoztatni úgy, hogy a vizes oldatok helyett a dimetil-formamin nevű szerves oldószerben is katalizálja a kémiai reakciókat. Az enzim genetikai kódjában mutációkat hajtott végre, majd ezeket a mutálódott géneket baktériumokba ültette, amelyek így a szubtilizin több ezer különböző variációját állították elő. Ezután már csak rá kellett jönnie, melyik variáció működik legjobban a szerves oldószerben – az evolúcióban ezt a legalkalmasabb túlélésének nevezik, az irányított evolúció e szakaszát pedig szelekciónak hívják. Az enzimen három generáción keresztül hajtott végre mutációkat, míg végül egy olyan szubtilizin-variációt állított elő, amely 256-szor hatékonyabban működik szerves oldatban, mint az eredeti.

Mivel a kapott enzim tíz véletlenszerű mutáción ment keresztül, amelyek jótékony hatásait nem lehetett volna előre megjósolni, Arnold bebizonyította, hogy a véletlen és az irányított szelekció esetenként az emberi racionalitásnál is hasznosabb tud lenni az új enzimek kifejlesztésénél. Később elérhetővé vált a kémcsőben pároztatott gének technológiája (genetikai rekombináció), amely még hatékonyabbá tette az enzimek irányított evolúcióját.

A kutatási területen azóta is vezető szerepet tölt be Arnold, aki ma már olyan enzimek kifejlesztésére is képes, amelyek a természetben nem létező kémiai reakciókat tudnak katalizálni – ezzel a módszerrel teljesen új anyagokat lehet létrehozni. A nehézfémek kiiktatásával már a gyógyszergyártást is egészségesebbé tette, de a kutatócsoportjával olyan enzimeket is előállított, amelyek a cukrot izobutanollá alakítják – ez az a vegyület, amelyet a bioüzemanyagok és a környezetbarát műanyagok előállításához is használnak.

És te tudsz antitestekkel halászni?

A másik kémiai Nobel-díjat egy olyan párosnak ítélték, amely az irányított evolúció segítségével olyan gyógyszerek előállítását tette lehetővé, amelyek semlegesíthetnek toxinokat, szembeszállhatnak autoimmun betegségekkel, és gyógyíthatják az áttétes rákot. Ebben a fág-bemutatás nevű módszer játszotta a központi szerepet, amely a bakteriofágokról, vagyis a baktériumokat fertőzni képes vírusokról kapta a nevét.

A Harvardon bakteriológiából és immunológiából PhD-ző, most 77 éves George Smith a nyolcvanas évek elején kezdett el foglalkozni a bakteriofágokkal, abban a reményben, hogy segítségükkel géneket tud majd klónozni. Ekkoriban az emberi genomot még szinte semennyire sem térképzeték fel, így azok, akik képesek voltak egy adott gént összekötni a hozzá tartozó fehérjével, hatalmas tudományos előnyre tettek szert. Az akkori technikák lehetővé tették, hogy a gént egy baktériumba ültessék, amelyeket így rá lehetett venni a tanulmányozandó fehérje tömeggyártására. Ez volt a génklónozás, George Smith erre építette a bakteriofágokkal kapcsolatos ötletét.

A bakteriofág (vagy röviden csak fág) egyszerű felépítésű: egy örökítőanyagból és egy fehérjeburokból áll, szaporodáskor az örökítőanyagát a baktériumba juttatja, amely ezután új fágokat állít elő. Smith arra jött rá, hogy a kutatóknak a fágokat kellene használniuk a fehérjékhez tartozó ismeretlen gének megtalálására. Ekkoriban már rendelkezésre álltak olyan molekulakönyvtárak, ahol tömegesen sorakoztak az ismeretlen gének töredékei – Smith ötlete szerint ezeket a töredékeket lehetett összeilleszteni a fágok fehérjeburkában rejlő gének segítségével. Új fág létrehozásánál ugyanis az ismeretlen gén fehérjéi a fág fehérjekapszulájára kerülnek. Ezután antitestek segítségével lehet „kihalászni” az ismert fehérjéket szállító fágokat és azonosítani a hozzájuk tartozó géneket.

A módszer hasznosságát először 1985-ben bizonyította be: egy peptidet szállító fágot állított elő, majd egy antitest segítségével kihalászta azt egy számos fágból álló „levesből”. A kísérlettel lefektette a fág-bemutatás (phage display) alapjait: a módszerben a fág kapocsként funkcionál a fehérje és a gén között. A génklónozás helyett azonban egy másik területen ért el valódi áttörést a fág-bemutatás: az új biomolekulák kifejlesztésében. Ennek a ma 67 éves Greg Winter, a Cambridge-i Egyetem biokémikusa volt az egyik úttörője, aki az antitestek kutatásában játszott jelentős szerepet.

Winter bizonyította be, hogy a fág-bemutatást az antitestek irányított evolúciójában is lehet használni: felállított egy fágkönyvtárat, amely tagjainak felszínén több milliárd antitestvariáció kapott helyet. Ebből a könyvtárból aztán kihalászta az egyes célzott fehérjékhez tartozó antitesteket, majd véletlenszerűen megváltoztatta az antitestek első generációjának összetételét, és az így kapott új könyvtárban a fehérjéikhez még erősebben kapcsolódó antitesteket talált.

Gregory P. WinterFotó: AGA MACHAJ/AFP

Kutatótársaival együtt a kilencvenes években céget alapított, amely az antitestek fág-bemutatására alapult. A cég fejlesztette ki az első olyan gyógyszert, amely száz százalékig emberi antitestre épül – ez volt az adalimumab. Az antitest semlegesíti a TNF-alfa nevű fehérjét, amely az autoimmun betegségek gyulladásos folyamatait serkenti.

A készítményt ma már a reumatoid artritisz, valamint a pikkelysömör és a gyulladásos bélbetegségek különböző fajtáinak kezelésére is felírhatják. Azóta már áttétes rákot is sikerült gyógyítani a módszerrel, de a lépfenét okozó toxinokat semlegesítő antitesteket is sikerült így előállítani – jelenleg pedig olyan antitestek fejlesztésével kísérleteznek, amely az Alzheimer-kórral veheti fel a harcot.

Smith a következőképp fogalmazott, miután értesítették a díjról: 

„Nagyon kevés kutatási áttörés újdonság. Gyakorlatilag mindegyik arra épít, amit előtte felfedeztek. Véletlen egybeesés. Az én munkám egyértelműen az volt. Az én ötletem egy olyan kutatássorozat része volt, amely nagyon természetesen épült rá az azt megelőző kutatássorozatokra”.

Erre az évre ennyit a tudományról

Ezzel véget ért a 2018-as tudományos Nobel-díjak kihirdetése – az orvosi díjról itt írtunk, a fizikairól pedig itt. Ezen a héten már csak a békedíj győztesét jelentik be, méghozzá pénteken, jövő hétfőn pedig a hivatalos Nobel-díjaktól különálló, 1969 óta kiosztott közgazdasági Nobel-emlékdíj bejelentése zárja a sort. Irodalmi díjat idén a Svéd Akadémián belüli zaklatási és korrupciós botrányok miatt nem osztanak ki – Jean-Claude Arnault kulturális menedzsert nemi erőszak miatt a napokban ítélték két év börtönbüntetésre.

A 2018-as elismeréseket a hagyományok szerint Alfred Nobel halálának évfordulóján, december 10-én adják át, a díj mellett minden győztes 9 millió svéd korona (vagyis nagyjából 282 millió forint) pénzjutalomban is részesül.

Az idei Nobel-díjakról írt cikkek a Qubiten: