November végén röppent fel a szenzációs hír, miszerint Kínában megszületett a világ első olyan ikerpárja, Lulu és Nana, akiken sikeresen alkalmazták a legújabb, úgynevezett CRISPR-alapú genomszerkesztést. Két héttel ezelőttig a kutatást vezető kínai tudós, Csienkuj He neve aligha csengett ismerősen a genomszerkesztés iránt érdeklődő kutatók 99 százalékának. A sencseni tudományegyetem, a SUSTech biológia tanszékének honlapján fellelhető brossúra szerint a fiatal kutató eddig inkább a szekvenálási technológiák fejlesztésében jeleskedett, de eddigi publikációs jegyzéke kiemelkedőnek aligha volt nevezhető.

Kutatási területe leginkább egy új szekvenálási eljárás kidolgozásához kapcsolódik (pontosabban az egyik korábban már kipróbált, de széles körben soha el nem terjedő, He egyik korábbi amerikai mentora által kifejlesztett szekvenálási technika újraélesztéséről lenne szó), és két éve az általa alapított cég, a Direct Genomics még azzal keltett kisebb feltűnést, hogy belengette: hamarosan 100 dollárért egy ember teljes genomját tudják majd szekvenálni.

Bár az utóbbi években bozasztóan gyorsan zuhantak a szekvenálási árak, egy teljes, közel 6 milliárd bázispár hosszúságú emberi genomot még a legolcsóbb, nagy tételben szekvenáló laborokban is jobb esetben 1000 dollár körüli árért tudnak meghatározni (máshol inkább a pár ezer dollár a tipikus költség), így ha a Direct Genomics be tudta volna váltani ígéreteit, az biztosan nagyot szól. Ehhez képest a bejelentés óta He egyetlen idevágó cikke egy kisebb lapban jelent meg és a mindössze 7500 bázispár hosszú bakteriális vírus genomjának összeszereléséről számol be, ami bár fontos kezdőlépés, még aligha ugyanaz a kategória, mint a hat nagyságrenddel nagyobb emberi genom megfelelő pontosságú meghatározása. (Létezik egy kézirat, amiben egy pár millió bázispáros, teljes bakteriális genomot határoztak meg, de ezt hivatalosan nem publikálták.)

Talán ez a kis sztori is jelzi, hogy Het senki sem vádolhatja azzal, hogy kicsiben gondolkodott volna, és azóta az is kiderült, hogy a szekvenálási technológia fejlesztését is csak egy állomásnak tekintette az emberi genomszerkesztés felé.

Hogyan szerkesszünk genomot?

A sikeres genomszerkesztés előfeltétele bármilyen élőlényben, hogy nagy hatékonysággal tudjuk a DNS egy jól meghatározott pontját (és csakis azt) elvágni. Ennek megfelelően genomszerkesztési törekvéseink két ponton bukhatnak el: vagy nem elég hatékonyan tudjuk elvágni a DNS-t az adott ponton, vagy túl szorgalmas a „molekuláris ollónk”, és ott is hasít majd, ahol nem kellene neki.

Hogy hasítás után mi történik, abba a technológia mai szintjén kevés beleszólásunk van. Ugyan a genomszerkesztés Szent Grálja természetesen az, hogy tetszés szerint tudjuk megváltoztatni a genomot, a valóság ban a kettősszálú DNS-hasítás kialakulása után a leggyakoribb az, hogy a sejt egy kicsit véletlenszerű, „hirtelenragasztós” megoldást (a szakmai zsargonban nem-homológ vég-a-véghez illesztést) használva foldozza be a sérülést, ami apróbb mutációk kialakulását segíti. Ez persze pont elegendő, ha csak egy gén elrontását tervezzük, ahogy He is tette a CCR5 génnel (lásd bővebben alább), de, amint az pont a hongkongi, emberi genomszerkesztésről szóló múlt heti konferencia embriók genomszerkesztéséről szóló szekciójának He-t megelőző előadói bemutatták (lásd az alábbi videót), finoman szólva is vannak fehér foltok a tudásunkban arra nézve, hogy mi történik ekkor. Mindenesetre annak a bizonyítása, hogy csak az általunk célzott helyen történt változás a genomban, tényleg elengedhetetlen feltétele az ilyen kísérleteknek.

He, és ezt az egyet talán a javára lehet írni, a bemutatott eredmények szerint azt valóban jól körbejárta, hogy a „molekuláris ollója” kizárólag a HIV vírus terjedéséhez fontos CCR5 gént vágja (kicsit szerencséje is volt talán, mert egy ideig úgy tűnt, hogy van egy másik hely is a genomban, amit esetleg érinthet), és azt a jelek szerint minden sejtben, így legalább az az egy elmondható, hogy a két kislány más módosítást nem hordoz.

Ám pont a „hirtelenragasztós” javítás miatt végül is Luluban és Nanában a megjelenő DNS-módosítások is olyanok, hogy azokról a maguk mélységében keveset tudunk. Eleve fontos, hogy nem egyetlen mutációról van szó: az emberi embrió sajátosságai miatt közvetlenül a megtermékenyítés után az apai és anyai ivarsejtek genetikai anyaga még egy ideig nem olvad össze, ezért a korai fázisban elvégzett beavatkozásnál lényegében külön-külön kell szerkesztenünk az anyától és az apától örökölt kromoszómákat. Nana esetében ez két olyan mutációt hozott létre az egyes immunsejtjeink felszínén jelen levő CCR5 receptor fehérjét kódoló génben, amelyek miatt mindkét szülői kromoszómáról egy lerövidített, valószínűleg működésképtelen fehérje jön létre. Luluban azonban csak az egyik kromoszóma CCR5 génje szerkesztődött, a másik változatlan maradt, és az előbbiből is csak egy kis darab fog hiányozni.

Kétségtelen, hogy a CCR5 génnek ismert egy világszerte elterjedt olyan variánsa (CCR5Δ32), ahol 32 bázispár hiánya a Nana mutációihoz nagyon hasonló esetet hoz létre. De ez mégsem pont ugyanaz, mint amit Nananál látunk (itt egyik kromoszómán 4 bázispár hiányzik, a másikon pedig egy extra bázispár szúródott be), így nem lehetünk teljesen biztosak abban, hogy Nana mutációi ugyanúgy működnek majd, mint jól jellemzett CCR5Δ32. (Tény, hogy nagyon meglepő lenne, ha másképp működne, de egy nem életmentő beavatkozásnál – és ez biztos, hogy nem az volt – különösen alapfeltétel, hogy minimálisra csökkentik a kockázatokat.)

Lulu esete azonban kifejezetten problémás: arról már tényleg csak találgatni tudunk, hogy a hiányzó kis fehérjedarab mit okoz a CCR5 működésében, de ez szinte lényegtelen is. Mivel a másik kromoszómán a gén hibátlan verziója megvan, biztos, hogy a kislány még csak nem is tekinthető teljesen HIV-rezisztensnek.

Nem az életmentés volt a cél

Ahogy azt korábban is írtuk, a HIV-rezisztencia kiválasztása eleve problémás volt, hiszen azt, hogy a fertőzött apa ne adja tovább a vírust, számos egyéb módon lehetett volna biztosítani. Olyannyira, hogy He az alkalmazott protokoll ismertetésénél maga is elmondta: a mesterséges megtermékenyítés során meggátolták a vírus terjedését.

Így viszont látszik, hogy a beavatkozás valódi oka egyáltalán nem a közvetlen életmentés volt, hanem az, hogy a gyerekek később se kaphassák el a fertőzést. Ahogyan láttuk, Lulu esetében ezt a mesterségesen alacsonyra tett küszöböt sem sikerült megugrani. Ráadásul az egyre hatékonyabb egyéb HIV-kezelések fényében a beavatkozás racionalizálására használt logika is ostoba: olyan, mintha mondjuk feismerve azt, hogy a malária terjedését gátolja a hemoglobin gén bizonyos mutációja (ún. Hb^S), az lett volna a terápia-fejlesztések fő iránya, hogy ezt a mutációt mindenkiben létrehozzuk.

Ahogy azt azonban ma már pontosan tudjuk, a hemoglobin „védő” mutációjának ára van: azokban, akik egy kópiában hordozzák, ugyan valóban kevésbé érzi jól magát a malária kórokozója, ám azokban, akik mindkét szülőjüktől a mutáns hemoglobin-variánst örökölték, súlyos betegség, sarlósejtes vérszegénység alakul ki.

Hasonlóképpen az egészséges szervezetben a CCR5 funkciója nem korlátozódik arra, hogy a HIV vírus számára kapaszkodót nyújtson egyes immunsejteken. Szerepe van különböző gyulladási folyamatok szabályozásában, és hiányában a mutációt hordozó személyeknél nagyobb esélye van a kullancsok terjesztette vírusos agyvelőgyulladás kialakulásának, illetve a Nyugat-nílusi vírussal való fertőzés tünetei is sokkal durvábban jelentkeznek.

Mindezeket figyelembe véve jobban érthető, hogy miért volt ennyire elutasító a szakmai közösség He bejelentése után. A biotechnológia potenciális veszélyeit és a szakmai közösség ezeknek a veszélyeknek a felismeréséből eredő önkorlátozását mindig is komolyan vevő, Nobel-díjas David Baltimore felelőtlennek nevezte a munkát, amit egyáltalán nem átláthatóan végeztek el, és teljesen kívül hagyták azokat az ajánlásokat, amelyeket a három évvel ezelőtti washingtoni konferencián megfogalmaztak. Az egyik legnevesebb amerikai bioetikus, Arthur Caplan hosszan sorolja a blogjában, hogy miért valószínű, hogy a szülők valóban adekvát tájékoztatása sem valósult meg, és az is aggasztó, hogy He csapata nem tűnik felkészültnek arra, hogy a két kislányt valóban közel két évtizeden keresztül nyomon kövessék. (Ráaádásul, figyelembe véve, hogy He saját bevallása szerint úton van egy másik, hasonló terhesség is, több mint két gyerek nyomon követését kell elvégezni.)

He az utóbbi években (nem nagyon részletezve a terveit, pontosabban azt, hogy hol is tart a megvalósításukban) több amerikai bioetikussal is beszélt, akik egyértelműen azt az álláspontot képviselték, hogy az emberi genom örökletes módosítása kizárólag olyan örökletes betegségek esetében jöhet majd szóba, amelyek kifejezetten súlyosak, életveszélyesek. He bejelentése alapján azt gondolhatnánk, hogy mindez süket fülekre talált. Kivéve, hogy a bejelentés másnapján a The CRISPR Journal nevű folyóirat online felületén megjelent egy cikk, ami az örökletes genomeditálás etikai megfontolásait részletezte (kifejezetten a szakmai konszenzus szellemében). A cikk szenior szerzője pedig nem más, mint Csienkuj He.

Paradox módon a jelek szerint He saját etikai megfontolásait sem tartotta be, és mostanra nagyon úgy tűnik, hogy kifejezetten azért állt neki a CCR5 szerkesztésének, mert ő akart az első kutató lenni, aki ilyen módon genomszerkesztett gyerekeket a világra segít. Ugyanis abban már nem lehetett az első, hogy „genetikailag módosított” gyerekeket segítsen a világra (mitokondriális betegségek esetében közel két évtizede megtörtént már, igaz, akkor is botrány lett belőle), ahogy az emberi CCR5 gén szerkesztését is elvégezte korábban már egy másik kínai csoport (bár ők még olyan embriókkal dolgoztak, amelyek nem tudtak volna tovább fejlődni).

He megpróbált azzal érvelni, hogy a HIV okozta AIDS súlyos betegség (és nagy társadalmi kirekesztettséget okoz Kínában), de, mint láttuk, ez az érvelés inkább tűnik utólagos próbálkozásnak, hogy mentse a menthetőt. Különösen, ha komolyan vesszük, hogy sajtóhírek szerint He csoportja komolyan szemezett az emberi PCSK9 gén elrontásával is: ennek a génnek jelenlegi ismereteink szerint súlyos örökletes betegségben nincs szerepe, csak a koleszterinszintet szabályozza.

Összességében a Kína határain belül és kívül kialakult konszenzus is elég egyértelműnek tűnik: He kifejezetten felrúgta az írott és íratlan etikai szabályokat, és olyasvalamit csinált, amit a szakmai közösség pont, hogy szeretett volna elkerülni. Már három éve sem volt senkinek sok kétsége arról, hogy a technológia adott ahhoz, hogy ilyen típusú beavatkozást végezzünk el, de éppen azért, mert itt mégiscsak emberi életekről van szó, mindenki óva intette a kutatókat attól, hogy nagyon alapos végiggondolás nélkül vágjanak bele.

He kísérlete indirekt módon azt is bemutatta, hogy különböző országok jelenlegi szabályozási rendszerei egyaránt alkalmatlanok egy ilyen kísérlet megfelelő levezénylésére és következményeinek kezelésére is. Ennek legszebb példája az EU sokat toldozott-foldozott, szakmailag korábban is sok inkoherenciát tartalmazó GMO-szabályozása, a 90/220/EC direktíva. Mivel egy nyári bírósági döntés az európai tudományos szervezetek konszenzusával szembemenve betuszkolta ez alá a genomszerkesztett élőlényeket is, olyan helyzet jött lére, hogy Lulunak és Nanának, ha valaha be akarnak lépni az EU-ba, külön engedélyt kell kérniük. Anélkül ugyanis sérülne az EU „génmódosítás-mentes” állapota.

Csienkuj He a bejelentés után nem sokkal, december elején eltűnt, és azóta nem tudni róla.

Korábbi cikkeink Lulu és Nana témában :