Egyes idegsejtek az összekapcsolt ingaórákhoz hasonlóan hangolódnak össze az agyban, és így az eseményalapú tanuláshoz nélkülözhetetlen agyhullámot generálnak – derítették ki magyar szakemberek több évnyi kutatómunka után, amely során betekintést nyertek az agyterületek közti kommunikáció működésébe.

A különböző betegségekben, például az Alzheimer-kórban megváltozó agyhullámok az idegsejtek szinkronizációjának eredményei, a folyamat megértése így megalapozhatja annak meghatározását is, hogy mi okozza a káros változásokat, és hogyan lehetne őket helyreállítani. Hangya Balázs, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) Rendszer-neurobiológia kutatócsoportjának vezetője kollégáival együtt igazolta, hogy a memóriafolyamatokhoz fontos agyterület, a hippokampusz úgynevezett théta hullámai az idegsejtek „Huygens-szinkronizációja” révén jönnek létre.

Hangya a Qubitnek részletesen beszélt a kutatásukról, és elmondta, hogy a 17. században élt holland matematikusról, fizikusról és csillagászról, Christiaan Huygensről elnevezett mechanizmus segíthet általánosságban más agyhullámok létrejöttét is megérteni. A kedd délután a rangos Cell Reports folyóiratban megjelenő tanulmányban a kutatók az emlősök előagyában található hippokampuszt, illetve az abban észlelhető théta agyhullám generálásáért felelős régiót, a mediális szeptumot vizsgálták. Egereken és patkányokon végzett kísérleteikben egyszerre rögzítették a mediális szeptumban található egyes idegsejtek és a hippokampusz elektromos aktivitását, emellett csúcstechnológiás módszerekkel azonosították a théta hullámokat generáló sejttípust, illetve az azokat aktiváló, eddig viszonylag titokzatos sejteket is.

A kísérleti eredményeket egy hálózati modellel is alátámasztották, amely kimutatta, hogy az összehangolt aktivitást valóban képes egyféle sejttípus generálni, ami Hangya reményei szerint a jövőben más, a Huygens-szinkronizációhoz hasonló matematikai és fizikai tételek alkalmazásához is vezethetnek az idegrendszer feltérképezésében. A kutatás előzményei még 2009-re, Hangya PhD-jének időszakára nyúlnak vissza, de mint elmondta, a téma nagyrészt parkolópályára került, amikor az amerikai Cold Spring Harbor Laboratóriumban töltött be posztdoktori állást. Csak 2015-ös hazatérése után kezdett el újra intenzíven dolgozni a témán kollégáival, és a tanulmány mai megjelenését megelőző egy évben a bírálók javaslataira még további elemzéseket és modellfuttatásokat végeztek.

Elég fontos, hogy összehangoltan működjenek az idegsejtek

Az a jelenség, hogy az agysejtek szinkronizálódnak, viszonylag régóta ismert – mondta Hangya a folyamat jelentőségére vonatkozó kérdésünkre. „Van a klasszikus sztori: Hans Berger [1873-ban született német pszichiáter] önkéntesen bevonult a seregbe, egy gyakorlaton leesett a lóról, és majdnem átvontattak rajta egy ágyút, a nővére pedig megérezte, hogy nagy veszélyben van, és írt neki egy táviratot. Az, hogy ezt a testvére így megérezte, nagyon megérintette Hanst, és onnantól ő a telepátiát kereste.”

Mint Hangya elmondta, a „telepátiát nem találta, de az ő nevéhez kötik az EEG [elektroenkefalográfia] felfedezését, és az alfa hullámét is, ami a leglátványosabb dolog egy emberi EEG-n”. Ezek olyan agyhullámok (neurális oszcillációk), amelyek mérhetők a koponyán kívül is, és a magyar kutató szerint ezek voltak az első nyilvánvaló jelei, hogy az agysejtek szinkronizálódnak, mert egyetlen idegsejt nem hozhat létre akkora elektromos jelet, hogy az a koponyán kívül is érzékelhető legyen. Ettől fogva érdekelte a kutatókat, hogy ez hogyan és miért történik, de azon elég sokat vitatkoztak, hogy mennyire érdemes ezzel foglalkozni.

A jelenleg aktuális elmélet úgy szól, hogy az idegsejtek összehangolása meghatározza, hogy az agyterületek milyen hatékonysággal tudnak egymással kommunikálni. Ez azt eredményezi, hogy az egyik agyterület jól képes fogadni egy másik által küldött információt, mert az idegsejtjeik lényegében összehangolják az óráikat. Hangya szerint a szinkronizációnak elméleti szinten számos mechanizmusát el lehet képzelni, ezért volt szükség kísérletileg is vizsgálni, hogy valójában hogyan működik.

Erre a tesztelésre az úgynevezett szepto-hippokampális rendszerben került sor, amely a hippokampuszból és a szeptumból áll. Mint a kutató elmondta, a hippokampusz egy speciális agyterület, amely az agykéregnek egy evolúciósan régi darabja. A régió nagyon fontos az epizodikus emléknyomok kialakításában és tárolásában, ami ahhoz kell, hogy megjegyezzük, mi történik velünk ma, és mi történt velünk tegnap. A kutató szerint viszonylag régen megtalálták benne ezt a 4–12 Hz-es frekvenciájú théta hullámot, ráadásul a felfedezésnek van magyar vonatkozása is.

A magyar neurobiológiai iskola főleg neuroanatómiával foglalkozik, ami Szentágothai Jánostól indul – mondta Hangya. De van egy másik, neurofiziológiai iskola is, ami Grastyán Endrével kezdődik, ő foglalkozott azzal, hogy hogyan függ össze a théta hullám megjelenése az állatok viselkedésével – a kérdést főként nyulakban vizsgálta pécsi kutatóközpontjában. Ez a théta hullám Hangya szerint mindig megjelenik, amikor egy rágcsáló felfedező viselkedést folytat vagy fut, ugyanakkor az emberben sokkal kevésbé ismert, mert nehezebben vizsgálható. A kutatók ezzel együtt úgy vélik, hogy emberekben is hasonlóan zajlik a folyamat.

A hippokampusz mellett a rendszer másik területe a mediális szeptum, amely egy kicsi, helyzetéből adódóan nehezen vizsgálható struktúra az agy közepén, és amelyről felfedezték, hogy nélkülözhetetlen területe ennek a hippokampális théta hullámnak. Hangya elmondta, hogy a hippokampuszhoz hasonlóan ez a régió is tud emberekben sérülni, ha az elülső összekötő artérián (arteria communicans anterior) egy veleszületett értágulat vagy aneurizma jelenik meg. Ez az artéria megrepedését és nagyon erős artériás vérzést vált ki, ami a mediális szeptum jelentős sérüléséhez vezet. Ilyenkor kialakul az úgynevezett Korszakov-szindróma, amely a korábbi események memóriájának (retrográd amnézia) és az új információk megtanulási képességének (anterográd amnézia) elvesztésével, illetve a valódi válaszadási képesség hiányának (konfabuláció) kialakulásával jár.

A kutató szerint mindezekben az az izgalmas, hogy a mediális szeptum egy viszonylag régen felfedezett és leírt szerkezetű, sokszor az agyhullámok alapmechanizmusának modelljeként használt rendszer, amelyről most már tudjuk, hogyan generál agyhullámot. Mint mondta, „mi azt reméljük, hogy az állításaink nemcsak erre a rendszerre igazak, hanem hogy ez egy prototípusa az agyhullámgeneráló rendszereknek”.

Mi a közös Huygens ingaóráiban és az idegsejtekben?

Az éber egereken, altatott egereken és altatott patkányokon végzett kísérletek részben a mediális szeptum egyes idegsejtjeinek aktivitását, részben pedig a hippokampusz elektromos terét mérték. Ebben Hangya szerint van eleve egy olyan technikai nehézség, hogy nem egy, hanem két helyről kellett mérni, úgy, hogy közben minimális sértést okozzanak, ami még az egyre fejlettebb elektródák mellett sem egyszerű. Bár a kutatók nagyon pici drótokat vezetnek az állatok agyába, el kell férni a hozzá kapcsolódó berendezésekkel is, miközben maga az egér és a patkány, valamint azok agya is meglehetősen kisméretű. Az éber egereken végzett kísérleteket pedig Hangya szerint talán még egy fokkal nehezebb is volt megcsinálni. „Ezért is van, hogy kicsit kevésbé kutatott ez a része, hogy a különböző agyterületek hogyan működnek együtt, mint az, hogy egyes területeken, egyes sejtek hogy viselkednek. A mi kutatásaink nagy része is az utóbbi kategóriába esik” – mondta a kutató.

Bár az általuk végzett kísérletek többségét technikailag már az 1970-es évektől meg lehetett volna csinálni, itt egyfajta trade-offról is van szó: „Ha egy sejt aktivitását vizsgáljuk az agyban, akkor viszonylag jól értjük, hogy az a jel hogy jön létre. Ha nem is pontosan, de viszonylag jól ismerjük az egy sejten elhelyezkedő ioncsatornákat, és tudjuk, hogyan működnek az akciós potenciálok, amiket felveszünk. De így egyetlen sejtről kapunk képet a körülbelül 86 milliárdból, tehát kérdés, hogy mennyire tudjuk ezekből a sejtekből kitalálni, hogyan működik az agy.” Ehhez képest, „ha agyhullámokat veszünk fel, akkor rengeteg agysejt működését tudjuk vizsgálni, tehát már sokkal tágabb értelemben vizsgáljuk azt, hogy mit csinálnak agyterületek. Így viszont hirtelen elkezdjük sokkal kevésbé jól érteni, hogyan is jön létre az a jel, amit vizsgálunk”. Hangya szerint mindenféle áram generálódik az agyban, például szinaptikus áramok, vagy akciós potenciálok a sok sejt aktivitásából, amelyeket a szövet valahogy megszűr. A kísérletekben az elektródák az így létrejött potenciál különbséget mérik, amiből sokszor nehéz meghatározni, hogy milyen aktivitásra is utal. Az, hogy egyes kutatók szerint az agyat inkább a sejtek vizsgálatán, mások szerint inkább az agyhullámokon keresztül kellene megérteni, a kutató szerint hozzájárulhatott, hogy eddig kevés ilyen típusú vizsgálat valósult meg.

Hangyáék kiindulási hipotézise a théta hullámot létrehozó, különböző frekvenciák összehangolódását takaró Huygens-szinkronizáció volt, és mint a kutató elmondta, a vizsgálat során viszonylag hamar eszébe jutott az órák és idegsejtek működése közti párhuzam. Ugyanakkor volt egy erős alternatív lehetőség is ezzel szemben, amely a kutató szerint elméletben szintén működhetett volna. Ennek lényege, hogy az idegsejtek órái mindig ugyanazzal a tempóval ütnek, de egymáshoz képest el vannak csúszva (vagyis más fázisban működnek), és a szinkronizációval ez az elcsúszás szűnik meg. Hangya szerint korábbi elméleti idegtudományi munkákban több lehetséges magyarázatot vetettek fel, ezeket viszont meglepő módon nem tesztelték kísérletekkel. A szakember úgy véli, hogy „nem elég erős a kapcsolat a tisztán elméleti és a gyakorlati idegtudomány között, mert általában az elméleti szakembereknek más előképzettsége van, sokszor fizikusok vagy matematikusok, és ezáltal más nyelvet is beszélnek, így nehezen kommunikál egymással az elméleti és a gyakorlati idegtudomány”. Hangya állítása szerint szerencsésebb helyzetben volt a kísérletek elvégzéséhez és irányításához, mert orvosi és matematikus előképzettsége is van, így foglalkozott elméleti idegtudománnyal is.

Christiaan Huygens a 17. században azzal volt elfoglalva, hogy olyan ingaórákat készítsen, amelyeket tengeri hajósok megbízhatóan használhatnak időmérésre. Huygens az ingaórás kísérletei idején beteg volt, így azokat ágya mellett, két szék, egy azokat összekötő deszka és két ingaóra segítségével végezte. Az eredményeiről édesapjának és a Royal Societynek levélben beszámoló Huygens a deszkán keresztül összekapcsolt órák önmaguktól való szinkronizációját „furcsa szimpátiának” nevezte, és felfedezte, hogy az órák képesek azonos fázisban és ellenfázisban is szinkronizálódni. Hangya szerint ez Hans Berger példájához hasonlóan ismét illusztrálja, hogy az új technológiák hogyan hajtják előre a tudományt. Ezek után is sokat foglalkoztak azzal, hogyan szinkronizálódnak ezek a rendszerek, és a magyar kutató szerint emiatt kissé meglepő, mennyire keveset tudunk az agysejtek összehangolódási mechanizmusáról.

Hálózati modell erősíti meg az eredményeket

Arra a kérdésünkre, hogy miért éppen éber és altatott állatok szerepeltek a kísérletekben, Hangya elmondta, hogy az altatott állatok vizsgálatának van egy nagy hagyománya a théta hullám kutatásában. Vannak ismert különbségek az altatásban és éber állapotban látott théta hullámok között, ami miatt izgalmas olyan mechanizmusokat keresni, amelyek mindkettőre igazak és általánosíthatók. Az emlősagyra vonatkozó, szintén általánosabb következtetésekhez ugyancsak jó, ha legalább két különböző fajt bevonnak a kísérletekbe, még ha azok egymás viszonylag közeli rokonai is.

A kutatók a kísérleteikben tapasztaltakat egy hálózati modellel is igazolni kívánták, amely sikeresen reprodukálta a Huygens-szinkronizációt. Hangyát azért izgatta nagyon ez a modell, mert a kísérleti eredmények azt sugallták, hogy az aktivitást a korábbi modellekkel szemben egy egyféle, bár nem teljesen egyforma sejtből álló modell is képes visszaadni. Ezután modelljük hasznosnak bizonyult kísérletileg nehezen tesztelhető kérdések megválaszolására is. A kutató erre olyan, patkányokban előforduló, két ellentétes fázisú sejtcsoportot hozott példának, amelyek egymással ellentétesen szinkronizálódnak – ahogy az néha az ingaórákkal is megtörténik. A modellfuttatásokból kiderült, hogy a mediális szeptum sejtjei az esetek nagy részében azonos fázisban szinkronizálódnak, és ellenfázisú szinkronizáció csak speciális esetekben jön létre, azaz az ellentétes fázisú sejtek jelenléte nem szükséges feltétele az összehangolódásnak. Ez a kutató szerint összhangban van a Huygens-elmélettel is.

Hogyan segítheti ez elő a kutatás az emberi megbetegedések terápiáját?

A théta hullám mellett sokféle más agyhullám létezik, és eltérő agyterületek más-más agyhullámok létrehozására képesek. A híresebb lassú hullám, amely az alváshoz köthető, a delta frekvenciatartományban van (a théta alatt), de még a hippokampuszban is vannak gyorsabb agyhullámok, mint a béta vagy a gamma – ezek mechanizmusával Hangya és kollégái szintén foglalkoznak. A kutató izgalmas kérdésnek tartja, hogy a lassabb és a gyorsabb agyhullámok is Huygens-szinkronizációval jönnek-e létre. Mint elmondta, „ha általános az elv, akkor igen, de erre nincs semmi garancia. Sokféle mechanizmus lehet az agyban, ez még a jövő zenéje”. Az agyhullámok ráadásul nem is függetlenek egymástól, a hippokampuszban például a gamma hullám erőssége egy keresztmodulációnak nevezett jelenség miatt függ a théta fázisától, tehát amikor a théta hullámnak csúcsa van, akkor nagyok a gamma hullámok is. Hangya úgy véli, ezt akár magyarázhatja az összekapcsolt oszcillátorok huygensi elmélete is.

A különböző betegségeket, így például az Alzheimer-kórt is kisérő oszcillációs zavarokat a kutató misztikusként jellemezte, ami abból adódik, hogy sokszor nem egyértelmű az egyes agyterületek vizsgálata alapján, miért változnak meg ezek. De azt remélik, hogy „ha jobban értjük, hogyan változnak az oszcillációk, az azt jelenti, hogy jobban értjük, hogy a szinkronizáció hogyan bomlik meg ezekben a betegségekben. Nyilván, ha jobban értjük, hogy mi romlik el, akkor talán jobban meg tudjuk javítani”.

A kutató beszélt arról is, hogy jelenleg úgy tűnik, az Alzheimer-kórban probléma van a gamma oszcillációval, amit akár ingerléssel is lehetne javítani. Ez Hangya szerint, bár elég vadul hangzik, nem csak közvetlen agyi, hanem akár szenzoros, például a látórendszeren keresztüli vizuális ingereket is jelenthet. Elméletben elképzelhető, hogy a gamma oszcillációnak megfelelő, 40 Hz-es villogás a retinán keresztül az elsődleges látókéregbe érve szinkronizálja azt, valamint a hozzá kapcsolódó agykérgi területeket. Az elgondolás szerint ez felpörgetheti az agyi anyagcserét úgy, hogy gyorsabban ürülnek azok a salakanyagok, fehérjeaggregátumok, amelyek az Alzheimer-kórt végső esetben okozzák. A kutató szerint fantasztikus lenne, ha ez a viszonylag egyszerűen megvalósítható beavatkozás valóban működne.

Itt a forradalmi módszer, amely segít azonosítani a théta hullámot kiváltó idegsejteket

Hangya és kollégái azt is azonosítani tudták, hogy milyen sejttípus generálja a mediális szeptumban a théta hullámokat, továbbá meghatározták, hogy ezekre milyen más sejtek hatnak. Ehhez egy optogenetikának nevezett módszerhez folyamodtak, ami, mint elmondta, úgy működik, hogy létre lehet hozni olyan génmódosított egértörzseket, ahol az egyes sejttípusok, amelyeket a génállományuk definiál, kifejeznek egy fényérzékeny fehérjét. Bár a kutató szerint ilyen fényérzékeny fehérjék a szemünkben is vannak, ezek túl lassúak, így a kutatók baktériumokból és archeákból vesznek kölcsön úgynevezett opszinokat, vagyis fényre elektromos aktivitást generáló fehérjéket. Az idegsejtek megvilágításával, ami nagyon vékony optikai szálak és lézerek vagy LED-ek segítségével történik, ezután aktiválhatók lesznek specifikus típusú sejtek, mondta a kutató.

Hangya szerint az nem volt annyira titokzatos korábbi, például a KOKI-ban végzett vizsgálatok alapján, hogy a théta hullámok generálásáért a gátló ingerületátvivő anyagot (neutrotranszmitter), azaz GABA-t termelő (GABAerg) sejtek felelősek. Ezeknek is valószínűleg az úgynevezett parvalbumin-kifejező (PV-GABAerg idegsejtek) típusuk volt ritmusos, így ez állhat a théta hullámok generálása mögött. A kutató viszont egy feketedobozhoz hasonlította a serkentő neurotranszmittert, a glutamátot termelő (glutamáterg) sejteket, amelyek optogenetikai vizsgálataik és hálózati modelljük szerint aktiválják a GABAerg sejteket a mediális szeptumban.

A szakember szerint a glutamáterg sejtek axonjai (kimeneti nyúlványai) közvetlenül beidegzik a PV-kifejező GABAerg sejtek dendritjeit (bemeneti nyúlványait), így aktiválják őket. Ez egybecseng egy korábbi, Hajszán Tibor és kollégái által folytatott neuroanatómiai vizsgálattal, ahol azt találták, hogy a mediális szeptum GABAerg sejtjeinek fő serkentő bemenetét a helyi glutamáterg sejtek adják. A glutamáterg sejtek serkentését a kutatók tonikusnak nevezik, ami Hangya szerint annyit tesz, hogy a sejtek nem hullámoznak a théta ritmusával, és ez teszi lehetővé végső soron a GABAerg sejtek thétagenerálóként való azonosítását is. A folyamat így szerinte egyfajta egyenáram-váltakozó áram (DC-AC) átalakításként képzelhető el.

Mint Hangya elmondta, nincs kizárva, hogy a GABAerg sejtek mellett más neuronok is részt vegyenek a théta oszcilláció létrehozásában. Az is igaz, hogy a hippokampusz önmagától is képes egy alacsony amplitúdójú théta oszcilláció létrehozására, mivel az úgynevezett rezonanciatulajdonságai miatt fel van készülve ennek fogadására. A kutató úgy véli, az agyban mindig végtelen sok tyúk meg tojás van, azaz „fel lehet tenni azt a kérdést, hogy akkor ki aktiválja a mediális szeptum glutamáterg sejtjeit, és biztosra lehet venni, hogy sok olyan elem van a hálózatban, amelyek kölcsönösen hatnak egymásra, illetve vannak olyan előre csatolt utak, amiket vissza lehet vezetni a szenzoros bemenetig”.

Mit árulnak el az eredmények az agyműködés evolúciójáról?

Hangyát a nagyjából 20 millió éve élt közös őssel rendelkező patkányok és egerek között megfigyelt különbségekről is kérdeztük, amiről több helyen is szó esik a tanulmányban. Elmondta, hogy az egyik meglepő, nagy eltérés az volt, hogy théta hullám hiányában a patkányokban látványos, lassú hullámzás (delta hullám) van, míg az egerekben ritmustalan aktivitás fordul elő – ennek oka máig rejtély. Egy másik érdekes különbség, hogy van egy egerekben és patkányokban másként viselkedő sejtcsoport is, amely a théta generálásban nem vesz részt, de ritmikusan aktív. Jelenleg az az elképzelésük, hogy ezek az Alzheimer-kórban is szerepet játszó, úgynevezett kolinerg sejtek lehetnek, amelyek szintén megtalálhatók a mediális szeptumban, de a sejtek biztos azonosításához további vizsgálatokra lesz szükség.

Az egerek és patkányok közt talált különbségek egyébként nem voltak olyan nagyok, sokkal több volt köztük a hasonlóság. Hangya szerint távolabbi rokonságban álló emlősöknél, mint a főemlősök, már más lenne a helyzet, ahol ráadásul nehezítő tényező, hogy ezek az állatok fokozottabban alapoznak a látásra. A főemlősök, így az ember is részekre osztja a látást (szakkádikus szemmozgások révén), és ha máshova néz, az újraindítja az agyhullámokat is, ami rövidebb ideig, nehezebben teszi őket vizsgálhatóvá. Annyi azért valószínű, hogy emberben valamivel lassabbak az agyhullámok, de hogy miért, azt a kutató szerint még nem értjük – ebben a szinkronizációs folyamatok, és a frekvencia kialakulásához vezető okok megértése segíthetne.

Érdekesség, hogy a denevérek esetében van egy zavarba ejtő eredmény, mivel úgy néz ki, hogy bennük nincsenek théta hullámok. Hangya szerint persze megeshet, hogy léteznek, csak még nem sikerült detektálni őket, de elképzelhető, hogy ezt egyszerűen másképp oldják meg, miközben az nem kérdés, hogy van epizodikus memóriájuk. Egy új elmélet alapján az is lehetséges, hogy a legtöbb esetben maga az agyhullám az, ami evolúciósan konzervált, és nagyobb eltérések lehetnek abban, hogy milyen mechanizmussal jönnek létre különböző fajokban. A kutató szerint a tanulmányuk végén is rögzített lehetőség azt vetíti elő, hogy a jövőben nagyon izgalmas lenne ezeknek a hasonlóságoknak és eltéréseknek a vizsgálata más emlősöknél is.

Kapcsolódó cikkek a Qubiten:

link Forrás

link Forrás

link Forrás