Miért bukik el újra és újra az Alzheimer-kór elleni harc?
A várható élettartam növekedésével az Alzheimer-kór lassacskán a 21. század egyik legégetőbb egészségügyi problémájává lép elő. Becslések szerint 44 millió ember szenved Alzheimer-kór okozta demenciában a világon. 2050-re ezeknek a betegek száma több mint 100 millióra fog nőni. A páciensek kezelésének gazdasági költségei beláthatatlanul magasak, nem beszélve arról a tényről, hogy mekkora teher hárul – mind fizikailag, mind érzelmileg – a családtagokra, akik gondoskodnak beteg hozzátartozóikról.
Ráadásul ebben a pillanatban nincs a piacon egyetlen olyan gyógyszer sem, ami megelőzné vagy késleltetné a betegség kialakulását, esetleg huzamosabb ideig lassítaná a már kialakult Alzheimer-kór lefolyását.
Ez a kudarc azonban nem a próbálkozás hiányából fakad. Összesen 413 klinikai vizsgálat zajlott le 2002 és 2012 között, de csak egyetlen gyógyszernél sikerült valamilyen pozitív hatást kimutatni. Gyakorlatilag kijelenthető, hogy az összes olyan klinikai vizsgálat elbukik, amelynek az a célja, hogy hatásos Alzheimer-kór elleni gyógyszert találjon. Ez egész elképesztően siralmas statisztikát mutat – a legrosszabbat bármelyik betegség közül.
Igen nehéz kiemelkedő gyógyszert találni különböző neurodegeneratív betegségek kezelésére, ideértve az Alzheimer-kórt is, mivel teljesen egyedi akadályok állnak fenn – mondta Wendy Noble, a King’s College Londonhoz tartozó Maurice Wohl Klinikai Idegtudományok Intézetének kutatásvezetője. „Az egyik kivételes nehézséget az jelenti, hogy úgy módosítsuk az ígéretes vegyületeket, hogy azok képesek legyenek bejutni a központi idegrendszerbe – anélkül, hogy az adott vegyület előzetes hatékonyságát megváltoztatnánk.” (A központi idegrendszert az úgynevezett vér-agy gát védi, amely hatékonyan akadályozza meg a különböző káros anyagok bejutását, viszont éppen ezért a gyógyszer-hatóanyagokat sem engedi át.) Noble szerint „a másik sajátos kihívás abban a kérdésben rejlik, hogy a betegség melyik fázisában alkalmazzuk az adott gyógyszert a klinikai vizsgálatokban. A különböző gyógyszerek, amelyek hatékonyak lehetnének a kezdeti, tünetmentes fázisban, nem feltétlenül hasznosak a betegség előrehaladott szakaszában, és fordítva. Továbbá a klinikai tesztek során is gyakran különböző betegséget befolyásoló tényezők állnak fenn – például genetikai rizikófaktorok és környezeti tényezők – amelyek együttesen megnehezítik a gyógyszerek valós hatásának a kiértékelését” – tette hozzá.
A csalódások száma 2012 óta sem csökken. Az utóbbi években a világ olyan vezető gyógyszercégei, mint a Pfizer, a Merck és a Johnson & Johnson is kudarccal fejezte be nagy létszámú klinikai vizsgálatait. A Pfizer 2018 januárjában be is jelentette, hogy minden olyan jelenlegi kutatását befejezi, ami új Alzheimer- és Parkinson-kór elleni gyógyszereket kíván azonosítani és előállítani, és ennek következtében 300 munkatársától válik meg. A szakértők és kutatók azonban próbálják hangsúlyozni, hogy minden egyes kudarccal valami újat tudnak meg magáról az Alzheimer-kórról.
Mi is van az Alzheimer-kór mögött?
Az Alzheimer-kór és a demencia nem egy és ugyanaz. A demencia tágabb fogalom, azokra az agyi elváltozásokat okozó betegségekre használják, amelyek folyamatosan romló kognitív képességeket, illetve memóriát eredményeznek. Demenciát több különböző betegség is okozhat, például az említett Alzheimer-kór (az esetek több mint kétharmadában), a corticobasalis degeneráció, a frontotemporalis lobaris degeneráció, a Creutzfeldt-Jakob-szindróma stb. Ezekben a megbetegedésekben az idegsejtek, illetve az idegsejtek közötti kapcsolatok, az úgynevezett szinapszisok elhalnak. A jelenlegi tudományos konszenzus szerint az idegsejtek károsodását, majd elhalását a különböző abnormális fehérjék felhalmozódása okozza.
Az Alzheimer-kórban az idegsejtek progresszív elhalása az agy zsugorodásához vezet, legfőképpen az agykérget, illetve néhány kéreg alatti réteget érintve, így például a hippokampuszt. Az agykéreg az agy lebenyeinek a külső rétege, amely a legmagasabb szintű mentális funkciókért – memória, érzékelés, észlelés, beszélt nyelv és öntudat – felelős. A hippokampusz viszont a térbeli emlékezetben és a memória konszolidációjában játszik szerepet. Szövettani szinten a sejteken kívül úgynevezett amiloid plakkok, míg a sejteken belül neurofibrilláris kötegek alakulnak ki, az előbbieket főleg abnormális béta-amiloid, míg az utóbbiakat a tau elnevezésű fehérje alkotja. Ezek a fehérjeplakkok, illetve kötegek bizonyítottan károsak az idegsejtekre, és azok pusztulását okozzák. Mivel az emberi idegrendszer csak nagyon korlátozott számban és összesen két apró agyterületen képes új idegsejteket létrehozni, az idegsejtek halála az abszolút idegsejtszám és az ingerületátvivő anyagok csökkenéshez vezet, ami végül kiváltja a tüneteket.
Az amiloid hipotézis
Az utóbbi évtizedekben a legtöbb gyógyszerfejlesztés irányvonalát főként az úgynevezett amiloid hipotézis határozta és határozza meg ma is. A hipotézis szerint az amiloid-béta fehérje felhalmozódása az elsődleges oka az Alzheimer-kór kialakulásának. A kutatók úgy gondolják, hogy az abnormális béta-amiloid fehérjék strukturális különbségük miatt „ragadósabbak”. Emiatt a béta-amiloid fehérjék „összeragadnak”, majd lerakódnak amiloid plakkok formájában, amelyek elindítják a főbb neurodegeneratív folyamatokat, amik végül romló kognitív képességekhez és memóriaproblémákhoz vezetnek. Joggal feltételezhetjük tehát, hogy az amiloid-béta fehérje egyértelmű célpont – ha képes vagy a fehérjét kezelni, akkor az Alzheimer-kórt is tudod majd befolyásolni.
Teljességgel állítható, hogy az amiloid hipotézis mellett nagyon komoly érvek szólnak, de mindeközben olyan tudományos bizonyítékok is léteznek, amelyek megkérdőjelezik ezt a hipotézist. Az amiloid hipotézisről szóló érvek és ellenérvek korántsem teljes listáját az alábbi összefoglaló táblázatban láthatjuk.
Annak ellenére, hogy eddig egyetlen, az amiloid-béta fehérjén alapuló klinikai teszt sem végződött sikerrel, még mindig sok kutató óva int attól, hogy az amiloid hipotézist teljesen elvessük. Paul Whiting professzor, a londoni University College London Drug Discovery Intézetének vezetője szerint az amiloid hipotézis kiértékelése nem alapulhat kizárólag a klinikai vizsgálatokon. Egyszerű technikai okokat sem lehet kizárni: például a különböző amiloid-béta elleni antitestek korlátozottan juthatnak be az agyba, vagy a kezelések nem elég hosszú távúak a mellékhatások miatt. „Az általánosabb aggodalom az, hogy
a kezeléseket a betegség túlságosan is késői fázisában kezdik meg; számos kutató úgy úgy gondolja, hogy az Alzheimer-kór évtizedekkel a tünetek megjelenése előtt elkezdődhet.”
Ezt a nézetet a különböző képalkotó eljárások igazolni látszanak. Emiatt Whiting egyike azoknak a kutatóknak, akik szerint a kezeléseket több évvel az előtt kellene elkezdeni, mint ahogy a klinikai teszteken jelenleg szokták.
Új, genetikai irányvonal
A kudarcok ellenére rengeteg kutató optimista az Alzheimer-kórral kapcsolatban. Ez annak is köszönhető, hogy ma már a különböző kutatócsoportok mind az egyetemeken, mind pedig a magánszférában elkezdték szélesebb látókörrel, újabb irányokból megközelíteni az adott problémát.
Egyre több kutatás fókuszál a biomarkerekre – azaz a betegség korai diagnosztizálását segítő jelzőanyagokra. A legtöbb bizonyítékkal bíró biomarker jelenleg az agyi-gerincvelői folyadék elemzése amiloid-béta és tau fehérjére, de mivel ez a módszer egyrészt nem minden kétséget kizáróan igazolt, másrészt a betegeknek kellemetlen, a vérben megtalálható biomarkerek keresésére is egyre erőteljesebb hangsúlyt fektetnek.
Az emberi genetikai kutatások felhívták a figyelmet az agyban megtalálható más sejtek, főként az agyi immunsejtek – a mikroglia – szerepére. Számtalan gén, amelynek a mutációja növeli az Alzheimer-kór kockázatát, a mikroglia normális működésében játszik szerepet. Ma már sokan gyulladásos betegségként tekintenek az Alzheimer-kórra, és a gyulladásos folyamatokban nemcsak az idegsejtek, hanem a központi idegrendszerben megtalálható más sejtek is aktív szerepet játszanak.
Más kutatók a fertőző patogének szerepére kíváncsiak. A gondolat, hogy az Alzheimer-kórban esetleg mikroorganizmusok is szerepet játszhatnak, az amiloid hipotézis árnyékában sokáig eretnekségnek számított. Napjainkban egyre több arra utaló tanulmány létezik, hogy akár fertőző mikrobák is hozzájárulhatnak az Alzheimer-kór kialakulásához, annak gyorsabb lefolyásához. A legújabb kutatások a herpeszvírus családjába tartozó vírusok, illetve a fogínygyulladást okozó P. Gingivalis baktérium szerepére hívták fel a figyelmet. Mások azzal érvelnek, hogy a béta-amiloid fehérje eredeti funkciója, hogy központi idegrendszeri fertőzés esetén behálózza a patogéneket, így megkönnyítve elpusztításukat. Szerintük az Alzheimer-kór talán csak egy helytelen válaszreakció egy igazi vagy esetleg tévesen érzékelt agyi fertőzésre.
Ennek folyományaként kisebb cégek már olyan antimikrobiális vegyületek kifejlesztésen dolgoznak, amelyek be is tudnak jutni a központi idegrendszerbe.
Bármennyire is lassú az Alzheimer mechanizmusának a megértése, a kutatók egy valamiben egyetértenek: új terápiák felfedezése csak akkor fog bekövetkezni, ha a betegség megértésére irányuló alapkutatásokra elegendő forrás áll rendelkezésre.
Whiting úgy fogalmazott: „vitatható, de úgy gondolom, hogy a neurodegeneratív betegségekkel foglalkozó kutatás 10-15 évvel le van maradva a rákkutatás mögött. Az utóbbi elképesztő fejlődésen ment keresztül azzal, hogy a betegség megértését sikeresen átültette a gyakorlatba új terápiák kifejlesztésével. Bizakodónak kell lennünk, hogy ezt mi is képesek leszünk végrehajtani!”
A szerző a King’s College London MSc Idegtudomány szakán végzett, jelenleg a Birmingham-i Egyetem kutatóasszisztense.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten: