Sejtek molekuláris átprogramozásával sikeresen helyreállították egerek látását
Kutatóknak most először sikerült egerek szemében lévő idegsejteket fiatalabb állapotukba visszaállítani, és ezzel helyrehozni az állatok látását. Az öregedés egyik lehetséges folyamatára fényt derítő tanulmány a Nature folyóiratban jelent meg ma délután. A kutatómunka idővel elvezethet olyan, öregedéssel összefüggő idegrendszeri megbetegedések terápiájához, mint a glaukóma (zöldhályog).
Az öregedés folyamata során állatoknál szervek és szövetek funkcionális hanyatlására kerül sor, amelynek sejt- és molekuláris szintű mozgatórugói pontosan még nem tisztázottak. Az öregedést részben valószínűleg az úgynevezett epigenetikus mechanizmusok okozzák, amelyek a DNS-szekvencián kívül tárolnak a gének kifejeződését és aktivitását befolyásoló genetikai információt. Az ok ezek molekuláris megváltozásában (epigenetikus zaj) keresendő.
Mindebben molekuláris szinten több nagyon fontos folyamat játszik szerepet, köztük a DNS-metiláció is, amivel a szakemberek mostani kutatásukban foglalkoztak. A DNS-metiláció során metilcsoportok (-CH3) kerülnek enzimek segítségével a citozin (és kisebb részben) adenin DNS-bázisokra. A folyamat kulcsfontosságú szerepet játszik a gének kifejeződésének és a gerincesek egyedfejlődésének szabályozásában. Összességében tehát az öregedés egyik kiváltója az idővel elsősorban (de nem minden esetben) degradálódó epigenetikus információ lehet, ami miatt felborul a gének kifejeződésének mintázata, és végül sejtek, majd szövetek hibás működéséhez és regenerációs képességük elvesztéséhez vezet.
David Sinclair és kollégái, köztük a neves genetikus, George M. Church, kutatásuk során arra voltak kíváncsiak, hogy ez a többségében degradálódott információ visszaállítható-e idősebb egyedekben, javítva vagy helyreállítva a szövetek funkcióját, különös tekintettel a központi idegrendszerre. Ehhez egy a szemben található idegsejttel, a retinális ganglionsejttel foglalkoztak. Ezek köztes sejteken keresztül a fotoreceptorokból érkező vizuális információt továbbítják hosszú nyúlványaik, azaz axonjaik segítségével az agyba, a látóidegen keresztül. Ezek az axonok csak korai fejlődési szakaszban képesek regenerálódni, később már nem. A retinális ganglionsejtek axonjainak, így a látóidegnek a károsodása a glaukóma egyik fő jellemzője.
A kísérletek bizonyították, hogy olyan kifejlett egerekben, amelyek látóidege károsodott, ezek a sejtek molekulárisan átprogramozhatók fiatalabb állapotba, mégpedig úgynevezett transzkripciós faktorok segítségével. Ezek olyan fehérjék, amelyek a DNS hírvívő RNS-é (mRNS) való átírását szabályozzák úgy, hogy egy meghatározott DNS-szakaszhoz kapcsolódnak. A kutatók három ilyen, a Nobel-díjas őssejtkutatóról, Shinya Yamanakáról elnevezett OSK transzkripciós faktort, az OCT4-et, az SOX2-t és a KLF4-et fejeztek ki az álltaokban, ártalmatlan adenovírus-vektorok segítségével. Adataik alapján az OSK faktorok 10-18 hónapon át tartó kifejezése nem járt negatív következménnyel az állatok egészségére, nem növelte a tumorok keletkezésének gyakoriságát, és a sejtjeik nem vesztették el saját, specializált tulajdonságaikat.
Az OSK faktorok visszaállították a fiatal egyedekre jellemző DNS-metilációs mintázatot a ganglionsejtekben, és így a sejtek képesek voltak az axonok regenerációjára – olyannyira, hogy néhány közülük a látóideig szinte teljes hosszában regenerálódott. Ugyanezzel a módszerrel jelentős látásjavulást értek el a glaukómát modellező egerekben, ami a szakemberek szerint a legelső példát jelenti a látás részleges helyreállítására glaukómás sérülést követően. Idősebb, 12 hónapos egerek esetén 12 hónapnyi természetes látásromlást sikerült visszafordítani, azonban 18 hónapos egereknél már nem figyeltek meg hasonló hatást.
A Nature-nek a kutatási eredményről véleménycikket író Andrew Huberman neurobiológus leszögezte, hogy bár nem tudjuk pontosan, hogy ezek a transzkripciós faktorok milyen hatást idéznek elő az emberi szervezetben, nagy valószínűséggel alkalmasak lehetnek idegsejtek helyreállítására. Ezt támasztja alá az is, hogy a David Sinclair és kollégái által emberi idegsejtekben végzett in vitro OSK transzkripciós faktorok kifejezésével járó kísérletek után a sejtek szintén axonregeneráció jeleit mutatták.
A kutatók eredményei bizonyítékkal szolgálnak arra, hogy az OSK transzkripciós faktorok kifejezése éllatokban biztonságos módon képes lehet képes lehet a központi idegrendszeri idegsejtek epigenetikus mintázatának helyreállítására. A faktorok lényegében visszaállítják a fiatal sejtekre jellemző epigenetikus és génkifejeződési mintázatot, így ezek a sejtek funkcionálisan ismét fiatalnak tekinthetők. Azt is fontos ugyanakkor leszögezni, hogy a DNS-metiláció közel sem az egyetlen lényeges epigenetikus jelzés (marker), amely részt vehet az öregedés folyamatában és annak esetleges visszafordításában.
A kutatás eredményei arra utalnak, hogy epigenetikus újraprogramozással, akár génterápián keresztül, elméletileg emberekben is lehetséges az öregedéshez köthető károsodások regenerációja és a szövetek funkcióinak visszaállítása. Emellett úgy tűnik, hogy a sejtek, legalábbis emlősök esetén, képesek egyfajta biztonsági mentésként különböző molekuláris genetikai mechanizmusok segítségével eltárolni a korai állapotukat leképező epigenetikai információt.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten: