Az evolúció és a statisztika

Nincsen jövőnk tudomány nélkül, nincsen Qubit nélkületek. Támogasd a munkánkat!

A tudós és a vírus című cikkében, ami január 10-én jelent meg a Qubiten, Bárdosi Attila patológus, a Göttingeni Egyetem docense a statisztika és az evolúció problematikájával foglalkozott. Állításaival Kun Ádám biológus, az MTA - ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoportjának főmunkatársa száll vitába.

A vírusok valóban régóta léteznek, korábban, mint a többsejtűek, bár ez jelen esetben sok plusz információt nem ad a járványról. A vírusok igen sokfélék az örökítőanyaguk, a sejtbe való bejutásuk, a másolódásuk, az összeszerelődésük, a gazdaszervezet és az általuk kiváltott betegség tekintetében - ezért nehéz bármi általánosat mondani a patogenitásukról vagy a járványtanukról.

Az is igaz továbbá, hogy az emberi vírusok az ember szervezete nélkül nem léteznének, mert anyagcsere híján a mi sejtjeinket használják a szaporodásukhoz. Vitatható azonban a fordított szükségszerűség, vagyis az az állítás, hogy ha nem lennének vírusok, akkor nem is lenne szükség az immunrendszerünk azon részére, amely ellenük alakult ki. Sőt. egy-egy kórokozó kiírtásától nem fog satnyulni az immunrendszerünk: a fekete himlő például nincs már velünk (az egyetlen miattunk kihalt faj, amelynek kiírtására büszkék lehetünk), mégsem lett az immunrendszerünk semmivel sem rosszabb. Kórokozókból pedig maradt éppen elég.

Most tekintsük el attól a kérdéstől, hogy a vírusok élőek vagy sem, mert a biológusok zöme nem tartja őket élőnek, akik meg igen, azok érvei nem abból állnak, hogy eldöntheti-e az ember ezt vagy sem. Beszéljünk az evolúciójukról!

A vírusok gyorsan adaptálódnak, de minket sem kell félteni

A vírusok – általában, ahogy látni fogjuk, az általánosítás szükségszerűsége az egyik oka a statisztika létjogosultságának – gyorsabban mutálódnak, mint a sejtes élőlények. Ráadásul gyorsabban is másolódnak, így több genetikai változás mehet végbe bennük, mint bennünk, emberekben. Ha az emberi szervezet egyetlen esélye egy vírusfertőzéssel szemben az lenne, hogy kialakul olyan változat, amit az adott vírus már nem tud megfertőzni, akkor eleve vesztes helyzetből indulnánk. Szerencsére van immunrendszerünk, sőt annak egy adaptív immunrendszernek nevezett része. Az elnevezésben az adaptív nem véletlen. Az emberben olyan evolúciós folyamat zajlik le, amelynek révén képesek vagyunk olyan ellenanyagot termelni, ami specifikus az adott kórokozóra úgy, hogy azzal a kórokozóval sem egyedi életünk alatt, sem földtörténeti időskálán nem kellett találkoznunk. Az ehhez szükséges evolúciós folyamatra nem kell évtízezreket várni, napok alatt megvan az eredménye: legyőzhetjük a betegséget (a velünk született immunválasz is legyőzheti persze).

Az oltás hatása is ezen alapul. Bemutatunk ehy kórokozót a szervezetnek azzal, hogy ezt kérlek takarítsd el, és ha sikerült, emlékezz arra, hogyan csináltad. Az adaptív immunrendszernek köszönhetően a tényleges fertőzéskor a szervezet már állig fegyverben várja a betolakodót.

A kórokozók és gazdaszervezeteik között évmilliós küzdelem folyik: a kórokozók és gazdáik is változnak. Ezt a kölcsönös egymásrahatást hívjuk koevolúciónak. Ebben a küzdelemben nincs fegyverszünet. Az, hogy egy kórokozó endemikus (azaz lényegében mindenkiben jelen van) még nem jelenti azt, hogy a szervezetünk nem próbálja eltakarítani, sem azt, hogy a kórokozó úgy döntött, hogy egy kicsit békén hagy minket. Egy vírus esetében különösen nehezen értelmezhető lenne, hogy döntene bármiről. Vannak változatai, amelyek közül egyesek hatékonyabban terjednek, mások pedig nem. A hatékonyabban terjedő vírus elterjed, a másik kiszorul. Ez valóban az evolúció egyik alaptézise.

Hatékonyabb terjedés sokféleképpen elképzelhető, de nem biztos, hogy minden módon megvalósítható

Elméleti biológusként egy kórokozó hatékonyabb terjedését nagyon egyszerű elképzelni, sőt elég egy modellben egy paramétert megnövelni, és a modellezett kórokozó máris jobban terjed. A hatékonyabb terjedésre lehet szelekciós nyomás, azaz szelektálhat arra, hogy a kórokozó több fogékony személyt érjen el. Csakhogy ez önmagában nem teszi szükségessé, hogy megjelenjen egy ilyen változat. Attól, hogy el tudok képzelni olyan változást, amelynek révén egy vírus hatékonyabban fertőz, nem biztos, hogy ez lehetséges is - vagy lehetséges, de a változás a kórokozó valamilyen más tulajdonságát rontja (mondjuk hatékonyan tud bejutni a szervezetbe, de kevésbé képes rendesen összeállni). Ezek persze mind ismeretlenek, így nem merném kijelenteni, hogy a mostani koronavírus-járványt előre kellett volna látni, histen még a közeli rokon kórokozófajok is nagyon máshogy működhetnek.

Hasonlítsuk össze a mostani járcányt okozó SARS-CoV-2 vírust rokonával, a SARS-CoV-val, ami 2002 és 2003 fordulóján borzolta a kedélyeket! A SARS-CoV-nak magasabb a halálozási rátája, terjedési hatékonysága pedig hasonló a mostaniéhoz (legalábbis a januári első változathoz). Mégsem okozott globális járványt, sőt Magyarországon a SARS-CoV-2 már több halálesetet okozott, mint amennyi megbetegedés SARS-CoV-nak tulajdonítható (kb. 8000 felderített megbetegedés). Ennek egyik oka, hogy a korább vírus esetlben a betegek a tünetek megjelenésével váltak fertőzővé és nem előtte, mint a COVID-19 esetében. A hatékonyabb fertőzőképesség és terjedési képesség nem egyedül a vírus saját tulajdonsága: mivel ember terjeszti emberre, az is számít, hogy mi, emberek, milyen terjedés ellen hogyan tudunk védekezni.

A szabad terjedés nem jelenti, hogy nincs szelekció a hatékonyabb terjedésre

Azt józan paraszti ésszel is belátjuk, hogy pusztán valamilyen evolúciós megfontolásból nem hagyhatjuk, hogy minden ember megfertőződjön és elszenvedje az ezzel járó következményeket, a szövődményeket, vagy belehaljon a betegségbe. Ráadásul, ahogy arra esszéje vége felé Bárdosi Attila is utal, a kórokozók nemcsak velünk, de más korokozókkal (főleg amúgy saját magukkal) versenyben vannak. Ha szabadon terjedhetnek, akkor is létezik szelekciós nyomás arra, hogy hatékonyabban terjedjenek. Két vírusváltozat közül ugyanis az fog elterjedni (ha amúgy minden más paraméterükben azonosak), amelyiknek több utódja van, vagyis az, amelyik több embert tud megfertőzni.

Van olyan, hogy evolúciós megfontolásból kitesszük magunkat különböző kényelmetlenségnek. Az antibiotikumokat azért kell végigszedni, hogy biztosan minden kórokozót kiirtsanak, és ne csak a legellenállóbbak versenytársait, hogy azok aztán még jobban terjedhessenek. De egy tabletta beszedése még pár napig azután, hogy már jobban érezzük magunkat, nem összevethető azzal, hogy hagyjuk a járványt végigvonulni a populáción.

Ha félünk a mostani vírus evolúciójától, akkor azt ne akarjuk egy másik evolúciójára lecserélni!

Bárdosi Attila nyitott kapukat dönget azzal, hogy teljesen más hozzáállást követelne meg a járvány kezelésekor: senki nem gondolta, hogy az csak maszkviseléssel és távolságtartással megállítható. Illetve persze megállítható lenne: ha a Föld minden lakója egyszerre karanténba vonulna három hétre, akkor a járvány és a vírus is megszűnne. Ha nincs új gazdaszervezet, akkor mutálódhat akárhogyan a vírus, nem tud kit megfertőzni. A háromhetes globális elvonulás azonban nem kivitelezhető, a mostani intézkedésekkel viszont időt nyerhetünk. Pontosan ahhoz, amit Bárdosi is ajánl: „Ha egy vírusban egyszerre fölfokoznánk a fertőzési képességet, illetve a sejtekhez való kötődés affinitást, és ezzel egy időben semlegesítenénk vagy csökkentenénk betegségokozó hatását (patogenitását), feltételezhetően kiszorítható lenne vele az a mutáns, aminek patogenitása magasabb, de kötődési affinitása alacsonyabb.” Ezt az eljárást hívjuk oltásnak. Nem ökológiai kiszorítás zajlik, hiszen nem az a cél, hogy állandósult fertőzést okozzunk. Az a cél, hogy az immunrendszerünk reagáljon, lehetőleg gyorsabban, mint ahogy a betegség elhatalmasodik rajtunk.

Ha csak egyszerűen az ACE2 receptorokat szeretnénk telíteni, akkor ahhoz nincs szükség genetikailag módosított vírusra, ACE2-receptor-inhibítorok is megteszik, de azok valamiért nem váltak általános COVID-19 ellenes gyógyszerré (személy szerint örömmel olvasnék egy orvostól arról, hogy milyen problémákat okozna a rendszerbe való belepiszkálás).

Evolúciós oldalról viszont nagyon problémásnak tartanám egy új vírus eleresztését emberek között, abban a reményben, hogy az majd kiszorítja a korábbit. Egyrészt papíron egyszerű kikapcsolni egy vírus patogenitását (járványtani modellben a halálozási rátát kell nullára állítani), de félek, hogy a valóságban lehetetlen előre megmondani, hogy melyik gén okozza a problémát, ami nélkül még tud szaporodni a vírus. De ha még lehetséges is, akkor is gondot okozhat, hogy a vírusok képesek egymás között genetikai információt cserélni (rekombinálódni), márpedig az ötlet szerint ezeknek a vírusoknak egyszerre kellene jelen lenniük. Azt pedig még elképzelni is nehéz, hogy milyen borzalmakat okozna egy vírus, ami olyan mértékben szaporodik a szervezetünkben, hogy a közös receptor miatt egy másik vírusnak ne legyen lehetősége bejutni a sejtekbe.

Az oltás is egy evolúciós folyamat eredménye

Az ötlet egyetlen előnye, hogy a gyógymód így magától elterjed a világban. Az evolúciós folyamatokat legkésőbb a kiterjesztett evolúciós szintézis óta nem korlátozzuk a biológiai entitásokra, főleg nem kizárólag azok genetikai változásaira. Tehát nemcsak az immunrendszerünk ad lehetőséget a genetikai változásunk lassúságából fakadó evolúciós hátrány leküzdésére. Az oltásfejlesztés és a gyógyszerfejlesztés is lehetőség, amivel felvehetjük a harcot egy kórokozó ellen. Itt a kulturális evolúció segít minket, ami nem csak az évszakokkal változó divatot vagy a zenei ízlésünk alakulását írja le, hanem a tudomány fejlődését is, ami lehetővé tette a gyors oltásfejlesztést.

A statisztika is sokat segít járványkezelésben

A statisztika bizonyos részei jól illenek az emberi gondolkodáshoz, a nagyobb része meg nagyon nem. Legyünk őszinték: az emberi gondolkodás történeteken alapul. Ezért van akkora ereje egy-egy történetnek, és nincs nagy hírértéke annak, hogy 10 ezer emberből ennyivel ez történt, amannyival meg amaz. Pedig az orvoslás is azon alapszik, hogy igen nagy számú megfigyelésből levonunk tapasztalatokat például a tünetekre vonatkozóan vagy egy kezelés eredményességével kapcsolatban.

A statisztika segít az általánosításban. Ha a mérőszámokat jól választottuk meg, a statisztika  segít is minket, és gondolkodási sémánkba is beleillik. Ez a gondolkodási séma a külső világról alkotott általánosítás. Bár szeretünk általánosítani, az így levont következtetések sem tökéletes leképezései a világunknak. A tökéletlenség oka, hogy kevés olyan megfigyelés, állítás létezik, aminek 100 százaléka  igaz vagy 100 százaléka hamis, vagyis fekete vagy fehér. Mit is jelent, hogy a COVID-19 betegség halálozási rátája 1 százalék? Mond ez bármit arról, hogy megélem-e a következő napot? Vagy akár csak arról, hogy túlélem-e a betegséget? Egy adott személy vagy túléli a betegséget, vagy sem, nem lehet 20 százalékban halott és 80 százalékban élő (sőt 1 százalékban halott és 99 százalékban élő sem). A statisztika így az egyéni életben legfeljebb akkor ad bizonyosságot, ha valaminek 100 százalék vagy 0 százalék a valószínűsége. Jelen tudásunk szerint (!) nem fog holnap senki spontán kilökődni az űrbe, mert a gravitáció hirtelen és lokálisan szabadságot vesz ki, és egy légyölő galóca elfogyasztása is erősen ellenjavalt. Az eddigi tapasztalatok ezt mutatják. Minden más valószínűségnél, ami úgy jön ki, hogy igen sok megfigyelésből egy részükben ez a kimenet, míg másukban más, az egyéni jövendölés nem lehetséges. Szeretnénk az adatokból valami bizonyosságot szerezni arra nézve, hogy minket érinthet-e valamilyen negatív hatás, vagy sikerül elkerülnünk. A statisztika erre nem alkalmas. A világ tele van bizonytalansággal. Ezt a bizonytalanságot úgy oldjuk fel, hogy a valószínűséget vagy 0 vagy 100 százalékra kerekítjük. Bármikor elüthet egy autó a zebrán, mégis átkelünk rajta, bízva abban, hogy az autósok betartják a KRESZ-t. A COVID-al kapcsolatban is mondhatom, hogy az 1 százalék csekély valószínűség, tehát engem úgysem érint, de félhetek is tőle (vagy azért, mert tudom, hogy az én korosztályomban, az én egészségi állapotommal magasabb a kockázat, vagy csak máshol van a kockázatviselési küszöböm), és gondolhatom úgy, hogy számomra az egyetlen vállalható opció, hogy el sem kapom.

Amikor nem az egyéni életünkről, hanem egy nagyobb embercsoportról szeretnénk döntést hozni, mégis jól jönnek az általánosított adatok. Ha ruhát vásárolunk, a méretet nem úgy fogjuk meghatározni, hogy veszünk az átlagos embert és az ő méretében kérünk egy ruhát, hanem a saját méretünkben választunk. Akkor nincs is értelme azt megnézni, hogy milyen méretű emberből nagyjából mennyi van? Dehogynem! A boltnak ugyanis többek között ennek alapján kell eldöntenie, hogy milyen méretből mennyi rendel. Nekem csak az az egy méret jó, de a bolt nem csak nekem akar ruhát eladni.

A COVID-19 kapcsán a sok esetből levont ismeretek alapján lehet tudni, hogy ki van veszélyben, és a veszély mértékének ismerete segíti a járványintézkedések kialakítását.

A statisztika segíthet eldönteni, hogy mi hatásos és mi nem

Nem igaz Bárdosi azon állítása, hogy „egyszerűen fogalmazva, a statisztika egy megfigyelés, illetve hipotézis valóságtartalmának a matematika segítségével történő meghatározása.” A probléma az illetve szóval van. A statisztika a hipotézis valóságtartalmát tudja (legalábbis adott hibahatáron belül) eldönteni, a megfigyelését nem. A statisztika szempontjából a megfigyelést valóságosnak tartjuk, legfeljebb mérési hibával is számolunk. Itt viszont a statisztikának arra a részére evickélünk, ami számunkra már nem intuitív.

Hipotézisvizsgálat: kijöhet-e a véletlen okán is a megfigyelés?

A statisztika igen jelentős része úgynevezett hipotézisvizsgálat. Ilyenkor felteszünk egy hipotézist arról, amit tapasztalunk. Az egyik hipotézis általában az, hogy amit látok. az a véletlen okán van (ez a nullhipotézis), az ellenhipotézis pedig az, hogy nem. A megfigyelés egyszeri esemény. Legyen egy betegünk, adjunk be neki egy gyógyszert, hátha segít. Az illető felgyógyult. Elmondhatom, hogy a gyógyszer hatásos? Nem. Ezzel nem a megfigyelést tagadom meg: az illető kapott a készítményből, és meg is gyógyult. A kérdés, hogy azért gyógyult-e meg, mert kapott a gyógyszerből, vagy teljesen más okból. Ennek eldöntésére találták ki a placebókontrollált, dupla vak vizsgálatokat. Ez azt jelenti, hogy egyes betegeknek beadjuk a gyógyszer, másoknak meg egy ugyanúgy kinéző valamit, ami nem tartalmazza a hatóanyagot. A két csoportba osztott betegek legyenek máskülönben azonosak, koreloszlásuk, nemeloszlásuk, egyéb betegségeik legyenek hasonlóak. A dupla vak része pedig azt jelenti, hogy sem a beteg, sem az orvosa nem tudja, mit kapott az illető.

Mindez azért fontos, mert szeretnénk, ha az eredményeink a gyógyszer hatásosságát (vagy hiányát) mutatnák, és nem a betegek közötti egyéb különbségeket, vagy az orvos eltérő viselkedését abban az esetben, ha tudná, hogy valaki kapott gyógyszert, más pedig nem. A kísérlet eredménye, hogy hánya gyógyultak fel azok közül, akik gyógyszert kaptak, és hényan azok közül, akik placebót. Ezekből az adatokból már megállapítható, hogy a szignifikanciaszinten belül hatásos-e a készítmény (a szignifikanciaszintet amúgy a kísérlet előtt illik megállapítani).

„Amit érzékelünk, csak akkor fogadjuk el valóságnak/igazságnak, ha létezését tudományosan is be tudjuk bizonyítani” - írja Bárdosi, nagyon helyesen. De ez nem azt jelenti, hogy amit megfigyeltünk, hamis; az a kérdés, hogy mennyire általánosítható. Ha most teljesen jól vagyok, nem mutatom a COVID egyetlen tünetét sem, levonhatom a következtetést, hogy nem létezik a járvány? Nem. Ettől még én lehetek jól (a megfigyelés igaz), de nem általánosíthatom ezt a többi emberre. Hogy egy régi viccet tökéletesen elrontsak: a vonatból látott fekete tehén esetén nem mondhatom, hogy minden tehén fekete, és azt sem, hogy van egy tehén, ami fekete, csak azt, hogy van egy tehén, aminek az egyik fele fekete.

A tudományban a szürke minden árnyalata lehetséges. Az emberi agy szereti a világot fekete-fehérnek látni, és nehezen birkózik meg a valószínűségekkel. Egy gyógyszer engedélyezése során dönteni kell arról, hogy érdemes-e használni vagy sem. A tudomány valószínűségeket rendel a két kimenethez, sem feketét, sem fehéret, hanem lényegében szürkét. Ebből a szürkéből a hivatalnak kell feketét vagy fehéret készítenie. Egy gyógyszer egy adott országban vagy engedélyezett, vagy sem – nincs olyan, hogy 80 százalékban engedélyezett, és a patikus néha dob egy kockával, hogy eldöntse, kiadja-e a betegnek, vagy nem.

A szerző biológus, az MTA - ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoportjának főmunkatársa. További cikkei itt olvashatók. 

Járvány, klímaváltozás, forradalmak – mindez csak három dermesztő arca annak a felbolydult világnak, ami ránk vár. Lesz még neki jó pár. Ha teheted, segítsd a munkánkat, mi megháláljuk a bizalmadat, és ebben a nagy zavarodottságban hitelesen, alaposan és közérthetően magyarázzuk el, hogy a legégetőbb kérdésekre milyen válaszokat adnak a sárgolyó legnagyobb elméi. Maradj velünk. Támogatom a Qubit szerkesztőségét!

* * *

Mi vár ránk 2021-ben? Válságcunami vagy feltámadás? Január 25-én, hétfőn 18h-tól újra online vita az Energiahajón. Ne maradj le!

Kapcsolódó cikk a Qubiten: