Bevetették az első gyógyszereket a koronavírus ellen
Több mint 24 ezer embert fertőzött meg, és eddig 493 halálos áldozatot követelt a kínai Vuhanból induló új koronavírus (2019-nCoV). Az ENSZ Egészségügyi Világszervezete (WHO) által múlt csütörtökön nemzetközi egészségügyi vészhelyzetnek nyilvánított járvány elleni küzdelemben azonban több új eredmény is segítheti a szakembereket.
Közel egy héttel ezelőtti összefoglaló cikkünk óta egyre több laboratóriumi és genetikai információ áll rendelkezésünkre a járványt kiváltó koronavírusról. A vírus jobb megismerése bevetették a cikkünkben említett két potenciális gyógyszet is. Olyan gyorsan zajlanak az események, hogy az egyik kísérleti antivirális készítmény már valószínűleg gyorsított klinikai tesztek alatt áll Kínában.
A járvány alakulása
Az Európai Járványügyi és Betegségmegelőzési Hivatal (ECDC) tegnapi adatai alapján jelenleg így néz ki a járványügyi helyzet:
- Ázsia: 20 458 eset Kínában, 20 Japánban, 19 Thaiföldön, 18 Szingapúrban, 16 Dél-Koreában, 10 Tajvanon, 9 Vietnámban, 5 az Egyesült Arab Emírségekben, 3 Indiában, 2 a Fülöp-szigeteken és 1-1 eset Kambodzsában, Nepálban és Sri Lankán;
- Európa: 12 eset Németországban, 6 Franciaországban, 2 Olaszországban, 2 az Egyesült Királyságban, 2 Oroszországban, valamint 1-1 eset Belgiumban, Finnországban, Spanyolországban és Svédországban;
- Észak Amerika: 11 eset az Egyesült Államokban, 4 Kanadában;
- Óceánia: 12 eset Ausztráliában.
A halálesetek egy Fülöp-szigeteki eset kivételével mind Kínában történtek.
Egy kínai kutatók által a Lancet orvosi folyóiratban Január 29-én közölt tanulmány szerint a fertőzés alap szaporodási rátája (R0) 2,2-re tehető. Ez azt jelenti, hogy egy fertőzött személy átlagosan másik 2,2 embernek adhatja tovább a kórokozót. Ugyanebben a tanulmányban megállapították a szakemberek, hogy a vírus átlagos inkubációs periódusa 5,2 nap, ami a kórokozóval való megfertőződés és az első tünetek közti időtartamot mutatja meg.
A fertőzés halálozási rátája – amely egyes szakemberek szerint egy félrevezető mérőszám lehet – a hivatalos adatokra támaszkodó kínai hírügynökség szerint jelenleg 2,1 százalék körül van. Ez jóval elmarad a SARS koronavírus-járvány alatt tapasztalt 9,6 százalékos halálozási aránytól.
Január 30-án kínai szakemberek közzétették a Lancetben 99 páciens megbetegedésének klinikai lefolyását és a róluk összeszedett járványtani információkat. Eredményeik arra utalnak, hogy a betegség inkább idős férfiak esetén okozhat komplikációkat és súlyos légúti megbetegedést, azaz vírusos tüdőgyulladást.
Fontos fejlemény továbbá, hogy, mint arról kedden beszámoltunk, hibásnak bizonyult egy a New England Journal of Medicine (NEJM) orvosi folyóiratban megjelent tanulmány. Ez azt állította, hogy Németországban egy koronavírussal fertőzött páciens tünetmentesen terjesztette a betegséget. A Robert Koch Német Közegészségügyi Intézet ugyanis kiderítette, hogy a kínai nőnek már az országba érkezésekor is voltak tünetei. Mindez nem zárja ki, hogy lenne tünetmentes terjesztés, de az szinte biztosnak tűnik, hogy ebben az esetben nem erről volt szó.
Egyre több a genetikai információ, és már azt is tudjuk, hogyan jut be a vírus a sejtekbe
Ahogy arról beszámoltunk, a járványt a Beta-koronavírusok 2B csoportjába tartozó, denevér-koronavírusokhoz hasonló 2019-nCoV kórokozó okozza.
„Mint minden koronavírusnak, ennek is RNS az örökítőanyaga, és membránburok veszi körül. Az elmúlt egy hétben elérhetővé vált a nemzetközi biológiai adatbázisokban a vírus közel 29 900 bázispárból álló teljes genomjának számtalan szekvenciája. Ezek segítenek megérteni a vírus eredetét, viselkedését és változását, illetve hozzájárulhatnak a kezelési módok és egy oltás kifejlesztéséhez is.“
- írtuk cikkünkben.
Az egyik vezető tudományos folyóiratban, a Nature-ben az elmúlt napokban két kínai kutatók által írt publikáció jelent meg. Az első tanulmány a járvány kiindulásáról meglévő ismereteket, a fertőzés egy korai betegben mutatott klinikai lefolyását, a vírus páciensből való izolációját és RNS örökítő-anyagának genetikai módszerekkel történő meghatározását (szekvenálását) ismerteti. A Nature-ben közölt adatok szerint az elsőként izolált vírus genomja 29 903 nukleotidbázisból áll, és közel 89,1 százalékos egyezést mutatott egy korábban denevérekben kimutatott koronavírussal.
A másik Nature-ben megjelent tanulmány a vírus 5 páciensből történő izolációját, valamint ezek genomjának meghatározását mutatja be. Emellett vizsgálták a vírus evolúciós rokonsági kapcsolatait is, és arra jutottak, hogy a 2019-nCoV 79,5 százalékban megegyezik a SARS koronavírussal. Egyértelműen kiderült továbbá az is, hogy melyik ismert vírus a 2019-nCoV legközelebbi rokona. Ez pedig nem más, mint egy patkósdenevérből (Rhinolophus affinis) 2013-ban izolált denevér-koronavírus, a BatCoV RaTG13, amellyel a 2019-nCoV genomja 96 százalékban egyezik.
Jelenleg 53 különböző páciensből származó 2019-nCoV vírusgenom érhető el a GISAID vírusadatbázisban. Ezekből a kórokozók evolúciójának követésére kifejlesztett Nextstrain bioinformatikai szoftverrel szakemberek új genomok beérkezésével folyamatosan frissülő törzsfákat generáltak. Ezek a vírus genetikai információjának változásai (mutációk) alapján feltárják a 2019-nCoV evolúcióját.
„Minden minta egymással közeli rokonságban áll, maximum 7 mutáció halmozódott fel a közös őshöz képest, amely egy 2019. november-december környékén megjelenő közös ősre [az első vírus, amely megfertőzött egy embert] utal... Egymással rokon kórokozók összecsoportosulását figyeljük meg Csuhaj, Fosan és Sencsen kínai városokban, valamint Párizsban. Mind a négy csoportosulás családon és egy otthonon belüli vírusfertőzéseket mutat. A genetikai adatok alapján nem látunk egyértelmű bizonyítékot Vuhanon kívüli tömeges terjedésre.”
– áll a Nexstrain.org-on közzétett legfrissebb összefoglalóban.
A kutatók megvizsgálták a 2019-nCoV tágabb rokonsági kapcsolatait. Ez megerősíti a kínai kutatók által a Nature-ben közzétett tanulmányban ismertetett eredményt, miszerint egy 2013-ban azonosított denevér-koronavírus a 2019-nCoV legközelebbi evolúciós rokona.
A genetikai vizsgálatok feltárják azt is, hogy miként jut be a vírus az emberi sejtekbe. Mint korábbi cikkünkben írtuk:
Több kutatócsoport is megerősítette, hogy a 2019-nCoV bejutását az emberi sejtekbe a SARS-hoz hasonlóan az ACE2 receptor fehérje teszi lehetővé. Ehhez csatlakozik egy, a vírus felszínén elhelyezkedő S-fehérjén lévő receptorkötő fehérjedomén.
Ezt azóta még több vizsgálat igazolta. Egy új, a bioRxiv nyílt publikációs platformra felkerült tanulmány szerint a vírus sejtekbe jutásához szükséges egy, a sejtmembránjainkban található TMPRSS2 fehérjebontó enzim is. A kutatók szerint a SARS-hoz hasonlóan, a 2019-nCoV esetén is ez a TMPRSS2 készíti elő a vírus felszínén lévő S-fehérjét a sejtbe jutásra. Mindez a kutatók szerint felveti a lehetőségét annak, hogy már létező, a TMPRSS2-höz hasonló fehérjebontó enzimek működését blokkoló hatóanyag is potenciálisan segíthet a fertőzés kezelésében.
Az elmúlt egy hétben Kínában, egy ausztrál és egy olasz laborban is sikerült a vírust sejtekben kitenyészteni. Ez az eredmény a szakemberek szerint könnyebbé teheti a vírus kutatását és új, hatékonyabb diagnosztikus tesztek gyártását, illetve segíthetik egy oltóanyag kifejlesztését.
Bevetésre kerültek potenciális gyógyszerek
Évtizedek óta rendelkezünk olyan, úgynevezett antivirális gyógyszerekkel, amelyek hatékonyan alkalmazhatók vírusos fertőzések ellen. A közismert, széles spektrumú, baktériumok ellen ható antibiotikumokkal ellentétben ezek általában egy-egy vírus vagy víruscsoport ellen működnek (bár vannak szélesebb körben ható antivirális gyógyszerek is). További fontos különbség az antibiotikumokhoz képest, hogy az antivirális hatóanyagok nem elpusztítják a vírusrészecskéket, hanem különböző módokon gátolják szaporodásukat.
Az antivirális gyógyszerek fejlesztése igazán az 1980-as években vette kezdetét, amikor lehetőség nyílt a vírusok genetikai információjának meghatározására és így a kórokozók szaporodását célzottan gátló gyógyszerek tervezésére. Működési mechanizmusukat tekintve széleskörűek lehetnek, blokkolhatják például a vírusok sejtbe való bejutását, az onnan való kijutásukat, az RNS- vagy DNS-szintézisüket, fehérjéik előállítását vagy az érett fehérjéik létrejöttét.
Legismertebb csoportjaik talán az AIDS-et okozó HIV-fertőzés kezelésére kifejlesztett, kombinációban alkalmazva rendkívül hatékony retrovírus elleni gyógyszerek, illetve az influenza ellen használt neuraminidáz-blokkolók, amelyek meggátolják a vírus sejtekből való kijutását (ilyen például a Tamiflu (oseltamivir) és a Relenza (zanamivir).
Mint korábbi cikkünkben írtuk, a 2019-nCoV kezelésekor több antivirális gyógyszer jöhet szóba, köztük az LPV/r:
„Az első az amerikai AbbVie gyógyszercég lopinavir és ritonavir proteáz-blokkolókat tartalmazó, eredetileg a HIV-fertőzés ellen kifejlesztett gyógyszere. Ezek a proteáz fehérjebontó enzimet blokkoló molekulák meggátolják a vírus replikációját, mégpedig úgy, hogy megakadályozzák, a felépítéséhez szükséges érett fehérjék keletkezését. A gyógyszer, amelyet a kínai hatóságok jelenleg tesztelnek, korábban a SARS és MERS ellen is hatékonynak bizonyult. ”
Ezt a gyógyszert thaiföldi orvosok több páciens esetén használták már Bangkokban, de nem önmagában. A kezelőorvosok ugyanis – bár nem világos, hogy miért – nagy koncentrációjú oseltamivirral (Tamiflu) együtt alkalmazták az LPV/r-t. Az oseltamivir által blokkolt neuraminidáz enzim influenzavírusokban van jelen, a koronavírusokban, így a 2019-nCoV-ban nem található meg. Az ellentmondás feloldására az a hipotézis született, hogy az oseltamivirt talán a 2019-nCoV-al együtt a szóban forgó páciensekben potenciálisan jelen lévő influenzafertőzésre adhatták. A homályos részletek azonban jól mutatják, hogy amikor egy-egy hatóanyag vagy kezelés működéséről van szó, rendkívül óvatosan kell kezelni azokat a kijelentéseket, amelyek nem valódi klinikai teszteken alapulnak.
Klinikai vizsgálat alatt a Remdesivir
Mint múlt heti cikkünkben írtuk, egy kísérleti stádiumban lévő antivirális gyógyszer, a Remdesivir potencálisan hatékony lehet az új koronavírus ellen:
„Ez a Gilead Sciences amerikai biotechnológiai cég által eredetileg az Ebola ellen kifejlesztett szer, a Remdesivir. A több RNS-vírus ellen hatékonynak mutatkozó Remdesivir a kórokozók replikálódásához szükséges RNS-szintézist gátolja. Egy, még a járvány kitörése előtt a Nature Communicationsben közzétett kutatás ezt az anti-virális gyógyszert találta a leghatékonyabbnak a MERS koronavírus által okozott fertőzés kezelésére."
Azóta kiderült, hogy a Remdesivirt az Egyesült Államokban már alkalmazták is legalább egy betegnél. A New England Journal of Medicine tette közzé Washington államban dolgozó olyan szakemberek tanulmányát, akik az első Egyesült Államok-beli, bizonyítottan fertőzött eseten dolgoztak. Közleményükben a betegség klinikai lefolyását és az alkalmazott terápiákat – köztük a kísérleti Remdesivirrel történő kezelést – is ismertetik.
A tanulmány alapján a 35 éves páciens állapota a kezdeti enyhe tünetektől az ötödik kórházban töltött napig fokozatosan romlott, amikor is az orvosok tüdőgyulladást diagnosztizáltak nála, amely a hatodik kórházi napra súlyosra fordult. A beteg romló állapota miatt a szakemberek úgy döntöttek, hogy kísérleti antivirális terápiát alkalmaznak a páciensen, így a hetedik kórházi nap estéjén intravénásan Remdesivirt juttattak a szervezetébe. A következő napon a páciens állapota lényegesen javulni kezdett, míg köhögésen és orrduguláson kívül más tünete már nem volt. Január 30-án a beteg még kórházban volt, ugyanakkor a fokozatosan gyengülő köhögés kivételével minden tünete elmúlt. Egy ilyen eset értelmezésekor ugyanakkor nagyon óvatosnak kell lenni, mert önmagában egy példa soha nem bizonyítja egy kezelés hatékonyságát.
Egy február 4-én a Cell Research folyóiratban megjelent közlemény szerint a szakemberek 2019-nCov vírussal fertőzött sejteken teszteltek több lehetséges antivirális hatású vegyületet. Bár ismét rendkívül fontos hangsúlyozni, hogy kezdeti és elég bizonytalan eredményekről van szó, ezek közül a Remdesivirt, valamint egy korábban általában malária ellen alkalmazott hatóanyagot találtak potenciálisan működőképesnek (ez utóbbi bár meglepő, de nem teljesen lehetetlen).
A Remdesivir (és minden más hatóanyag) működésének igazolásához azonban nem sejttenyészetekre, hanem valódi pácienseken végzett, randomizált klinikai vizsgálatokra van szükség, és elképzelhető, hogy ezeket már el is kezdték Kínában. Január 31-én a Remdesivirt gyártó Gilead bejelentette, hogy hajlandó minél hamarabb ilyen vizsgálatoknak alávetni a készítményt. Kínából érkező információk alapján február 3-án meg is kezdődhetett a Remdesivir valódi klinikai tesztelése, ami az első komoly indikátora lehet annak, hogy valóban működik-e emberekben a kezelés.
A LPV/R és a Remdesivir mellett egy másik hatóanyag is szóba jöhet még a koronavírus által okozott fertőzés gyógyításában, ez pedig az NHC. Ez egy úgynevezett ribonukleozid-analóg, amely a vírus RNS örökítőanyagának másolásához szükséges alapanyagokat, ribonukleozidokat (RNS bázisból és ribózból álló molekula) imitál, és így blokkolja a vírus szaporodását. Egy 2019 végi kutatás alapján MERS-koronavírusokkal fertőzött sejtekben az NHC gátolja a vírusok replikációját.
Valószínűtlen az európai helyzet további romlása
Mint ahogy az Európai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ, az ECDC legújabb tájékoztatójában közölte, a vírus európai terjedésének esélye nagyon alacsonyra vagy alacsonyra tehető, ugyanakkor, mint ahogy múlt héten is elmondták, az Európába beérkező esetek számának növekedésére közepesen valószínű.
Az ECDC által a járványról közölt, folyamatosan frissülő jelentések és információk ezen a weboldalon érhetők el, magyar nyelven pedig itt követhetők a Nemzeti Népegészségügyi Központ tájékoztatói a járvánnyal kapcsolatban. Az Egészségügyi Világszervezet ajánlása a koronavírussal való fertőződés elkerülésére itt olvasható, a Nemzeti Népegészségügyi Központ járványtani tanácsai pedig itt.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten:
