Rejtett immungyengeséget fedeztek fel a súlyos COVID-betegek 14 százalékánál
A COVID-19-világjárvány kezdete óta foglalkoztatja a tudósokat, vajon mekkora szerepet játszik az emberi test egyik első védvonalát képező I. típusú interferonok hiánya a súlyos koronavírusos esetek kialakulásában. A Science csütörtökön arról számolt be, hogy két friss tanulmány megerősíti ezt a gyanút – miután kiderült belőlük, hogy a súlyos esetek jelentős részénél genetikai okok vagy rosszindulatú antitestek bénítják az immunrendszernek ezt az elsődleges védvonalát.
A két tanulmány együttesen a súlyos COVID-19-betegségek csaknem 14 százalékát magyarázza – mondta Qiang Pan-Hammarström, a svéd Karolinska Intézet immunológusa. Tanigucsi Tadacugu, a Tokiói Egyetem interferonnal foglalkozó professzor emeritusa figyelemreméltónak nevezte a két kutatást, amelyek szerinte rávilágítanak az I. típusú interferonok szerepére a koronavírus-fertőzésben és a COVID-19 betegség súlyos lefolyásában.
Az antitestek interferonokra gyakorolt hatását vizsgáló tanulmány arra jutott, hogy a súlyos megbetegedések 10 százalékánál húzódik a háttérben ez a hatás. Az egyik szerző, a Leuveni Egyetemi Kórházban kutató Isabelle Meyts gyermekimmunológus szerint még nem volt olyan fertőző betegség, amelynek alakulását ennyire meghatározta volna egy emberi szervezeten belüli tényező. E kutatásból az is kiviláglott, hogy
az interferonokat támadó antitestekkel rendelkező páciensek 94 százaléka férfi volt, ami újabb lehetséges magyarázatot ad arra, miért szenvedik el nagyobb arányban a férfiak a koronavírus-fertőzés súlyos következményeit.
Az I. típusú interferon az emberi test összes sejtjében termelődő fehérje, és a fertőzés korai szakaszában tölt be fontos szerepet a vírusok megállításában. Ha a vírus behatol a sejtbe, a citokinok közé tartozó interferonok azonnali, helyi választ adnak, aminek hatására a sejt megkezdi azoknak a fehérjéknek a kiválasztását, amelyek aztán felveszik a harcot a kórokozóval azáltal, hogy megakadályozzák a vírus örökítőanyagának másolását. Az interferonok emellett immunsejteket szólítanak a helyszínre, és értesítik a szomszédos sejteket, hogy készüljenek a védekezésre.
Gyakorlati hasznok
A két kutatás azért is jelentős, mert eredményeiket azonnal hasznosítani lehet a gyakorlatban. A más betegségek kezelésében régóta használt szintetikus interferonok segíthetnek például a magas kockázatú pácienseken, de beválhatnak az ártó antitestek eltávolítását célzó terápiák is. A rosszindulatú antitestek kiszűrésére célzott antitestteszt kifejlesztése is a lehetséges folytatások közé tartozik; így azok, akiknek ilyen az immunrendszerük, elővigyázatosabbak lehetnek, vagy előnyt élvezhetnek, ha elkészülnek a védőoltások.
A friss eredmények arra is felhívják a figyelmet, hogy valószínűleg nem mindenkinek tesznek jót a vérplazma-donációval intézett antitest-terápiák, ha a donorplazmában az interferonokat semlegesítő antitestek is fellelhetők.
Az antitestes magyarázat
A Science-ben publikált kutatások egyikéhez 987 súlyos koronavírusos beteg vérmintáit gyűjtötték össze a világ minden tájáról. A minták 10,2 százalékában fedeztek fel olyan antitesteket, amelyek támadták és semlegesítették a páciens I. típusú interferonjait, annyira, hogy az érintett betegek egy kisebb csoportjánál szélsőségesen alacsony volt az interferonok szintje, vagy teljesen hiányzott ez a fehérje a mintából. Laboratóriumi vizsgálatok igazolták, hogy a hasznos fehérjéket az ártalmas antitestek iktatták ki.
A kutatás 663 fős kontrollcsoportját olyan páciensek mintái alkották, akik tünetmentesen vagy enyhe megbetegedéssel vészelték át a SARS-CoV-2-fertőzést: a kutatók egyiküknél sem találtak rosszindulatú antitesteket. Ugyancsak ritkán fordul elő ez a fajta antitest a teljes népességben: több mint 1200 egészséges személyt megszűrve a kutatók csak a minták 0,33 százalékában találtak ilyet.
„Mindez azt jelenti, hogy a súlyos COVID-19 esetek legalább 10 százaléka az immunrendszer elleni autoimmun támadás eredménye” – mondta a kutatást vezető Jean-Laurent Casanova, a Rockefeller Egyetem fertőző betegségekkel foglalkozó genetikusa.
A férfiak nagy előfordulása meglepetésként érte a kutatókat, mivel a nők közül általában többen szenvednek autoimmun betegségektől. A kutatók kedvenc teóriája erre, hogy ez a fajta antitest-termelődés az X-kromoszómán, de recesszíven kódolódik, éppen ezért a nők, akiknek két X kromoszómájuk van, védettek, míg a férfiaknál csak egy X kromoszóma van, így nincs más lehetőség, kifejeződik a recesszív gén. Az elméletet erősíti, hogy a mintában szereplő nők egyikének olyan ritka betegsége van, amely az egyik X kromoszóma génjeinek kifejeződését gátolja, és ez a nő ugyancsak a súlyos beteg, kártékony antitestekkel rendelkező páciensek közé tartozott.
Ha a figyelemreméltó eredményt nem cáfolják meg, az idősek nagyobb érintettségét is magyarázhatja, ugyanis a kutatásban részt vevő, súlyosan beteg, antitest érintettségű COVID-os páciensek fele 65 év fölött volt.
A genetikai magyarázat
A másik tanulmány genetikai hibákat fedezett fel azoknál a betegeknél, akiknél a fertőzés súlyos kimenetelét ugyancsak az interferonválasz gyengesége okozta. A kutatócsoport 659 súlyos COVID-19-beteg és egy 534 fős – a fertőzést gyenge tünetekkel vagy észrevétlenül átvészelő – kontrollcsoport DNS-ét szekvenálta. A tudósok célzottan tanulmányozták azt a 13 gént, amelyek kifejeződése meghatározza az I. típusú interferonok termelődését; ezeknek a géneknek a mutációi okozzák az életveszélyes influenza- vagy egyéb vírusos megbetegedéseket.
A kutatók a súlyos betegek 3,5 százalékánál e gének közül nyolcnak a ritka mutációját fedezték fel. Azoknál a betegeknél, akiktől volt vérminta, az interferonszint szinte észrevehetetlenül alacsony volt. Ugyanakkor a kontrollcsoport egyik tagjánál sem fordultak elő ilyen mutációk. Pan-Hammarström szerint ez az első tanulmány, amely vitathatatlanul rámutat a súlyos COVID-19 esetek mögötti génmutációkra. Ám ez valószínűleg csak a jéghegy csúcsa, mert egyéb ártó génmutációk is kihathatnak a COVID-19 súlyos lefolyására, függetlenül attól, hogy az interferonok termelődését szabályozzák, vagy sem – mondta Paul Hertzog, a washingtoni Hudson Intézet interferon-szakértője.
A kutatóknak feltűnt, hogy sem a ritka génmutációval rendelkező, sem pedig az ártó antitesteket termelő pácienseknek nem volt korábban életveszélyes vírusos betegségük, ami kórházi kezelést igényelt volna.
„Ez arra utal, hogy a SARS-CoV-2-fertőzés esetén az emberi szervezet jobban támaszkodik az I. típusú intereronokra, mint más fertőző betegségeknél”
– mondta a kutatásokban nem közreműködő Elina Zuniga, a Kaliforniai Egyetem (San Diego) interferonokat tanulmányozó immunológusa. Emiatt szerinte érdemes olyan terápiákkal kísérletezni a COVID-19 kezelésében, amelyek az I. típusú interferonválaszt erősítését célozzák.
Interferon alapú terápiák
Több tucat randomizált klinikai teszt foglalkozik azzal, hogy interferonokkal támadja az új típusú koronavírust. Az egyik a Southamptoni Egyetemen zajlik, és ígéretes eredményeket ért el kórházban kezelt COVID-19 betegekkel. Ám a szintetikus interferonok sem segítenek azokon a pácienseken, akiknél génmutáció akadályozza, hogy ezek a fehérjék kifejtsék áldásos hatásukat, sem pedig azokon, akiknél antitestek támadják az interferonokat.
Egyes kutatók arra figyelmeztetnek, hogy az interferonokat közömbösítő antitestek inkább okozatai, mint okai lehetnek a súlyos COVID-19 kialakulásának. Nem kizárt, hogy betegség közben alakulnak ki, ami megmagyarázná, hogy az érintett betegek korábban miért nem szorultak kórházi ápolásra vírusos betegség miatt – mondta például Miriam Merad, a Mount Sinai orvosi egyetemén kutató immunológus.
Casanova azonban, aki korábban sikeresen fedezett fel genetikai okokat a fertőző betegségeknek való nagyobb kitettség mögött, úgy gondolja, hogy erős az ok-okozati összefüggés. Néhány pácienstől korábbi vérminták is rendelkezésre álltak, és azt mutatták, hogy már a koronavírus-fertőzés előtt is rendelkeztek a kártékony antitestekkel. Szerinte valószínűtlen, hogy a szervezet a fertőzésre adott válaszként képes lenne ilyen gyorsan előállítani az anti-interferon hatású antitesteket.
Yanick Crow, az Edinburghi Egyetem klinikai genetikusa egyenesen sokkolónak nevezte az antitestekkel foglalkozó tanulmányt, részben amiatt, hogy ennyire rámutatott a férfiak nagyobb kitettségére, pontosabban arra, hogy mennyivel hajlamosabbak a rosszindulatú antitestek előállítására. Crow szerint most vált igazán égetővé, hogy vizsgálják ezeknek az antitesteknek a jelenlétét, mivel világszerte már több tízmillió fertőzött van, az interferont támadó antitestekkel rendelkezők 10 százalékos aránya pedig igen magas.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten:
