Még ma is isszuk a levét annak, hogy csak 30 éve kötelező nőkön is tesztelni a gyógyszereket
Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2013 januárjában új ajánlást tett közzé az amerikaiak kedvenc altatójának, a zolpidem hatóanyagú Ambiennek az adagolására: míg a férfiaknál meghagyták az eredetileg javasolt dózist, a nők esetében a felére csökkentették azt. Mindezt már csak azután, hogy megállapították, az Ambient használó 5,7 millió nő 15 százaléka még 8 órával a gyógyszer bevétele után is érezte a hatását, ami többek között rontotta az autóvezetési képességeiket is, míg ugyanez a 3,5 millió férfinek mindössze 3 százalékát érintette.
A kutatók régóta tudták, hogy a nők szervezetéből sokkal lassabban ürül ki a zolpidem, mint a férfiakéból. Egy 2020-as tanulmány szerint legalább 86 más, rendszeresen felírt és évtizedek óta használt gyógyszer, például az aszpirin esetén is megfigyelhető, hogy az „átlagos nő” és az „átlagos férfi” szervezete másképp dolgozza fel a pirulákat, és más mellékhatásokat produkál – sőt, a nőknél 50-70 százalékkal magasabb a kockázata annak, hogy nem kívánt mellékhatásokkal szembesülnek. Ezek a különbségek a testmérettel, az izmokban lévő zsírok arányával és egyebek mellett a hormonális hatásokkal magyarázhatók – ezeket azonban az orvosok ritkán veszik figyelembe, és még ritkább az Ambienhez hasonló, nemekre tekintettel lévő adagolási javaslat.
Érdekes módon ezek az eltérések már csak a gyógyszerek piacra dobását követően derültek ki, aminek az az oka, hogy a gyógyszertesztelés folyamatának részeként alkalmazott klinikai vizsgálatokban évtizedeken keresztül csak férfiak vettek részt. Bár az FDA 1993-ban kötelezővé tette, hogy a gyógyszerek klinikai vizsgálatait férfiak és nők bevonásával végezzék el, ez csak az államilag támogatott amerikai vizsgálatokra vonatkozik, és az arányok még harminc évvel a törvény bevezetése után sem egyenlítődtek ki – igaz, jelentős javulás tapasztalható az amerikai és a nemzetközi színtéren is.
Sejtvonalaktól egereken át a tesztalanyokig: férfiak mindenhol
A gyógyszerek hatóanyagait először laboratóriumban tesztelik állatokon és sejtvonalakon. Ez utóbbiak olyan sejtek, amelyek genetikailag homogének és bizonyos körülmények között állandóan fenntarthatók, vagyis könnyedén lehet rajtuk vizsgálni, hogyan reagálnak különféle gyógyszerekre és kezelésekre. Ezeknek a sejteknek is van biológiai nemük, vagyis rendelkeznek XX vagy XY kromoszómákkal, és a hímnemű sejtek másképp reagálnak, mint a nőneműek. Például másképp dolgozzák fel a gyógyszereket, vagy immunsejtként másként reagálnak egy betolakodó vírusra.
Egy 2021 áprilisában, a Cell Physiology folyóiratban közzétett tanulmány szerint mindenesetre a tudományos kutatásoknak csak kevesebb mint a fele jelzi a sejtek nemét, és azoknál is nagyobb valószínűséggel használnak hímnemű sejteket. Az eredményeiket viszont aztán gyakran a nőneműekre is vonatkoztatják, annak ellenére, hogy ezek akár teljesen ellentétesen is viselkedhetnek.
A laboratóriumi vizsgálatok következő szintjén, az állatkísérleteknél is hasonló a helyzet. Az idegtudományi vizsgálatokban 2011–2012 között például mintegy 1200 tanulmányból 42 százalékban jelölték meg a kísérleti állatok nemét, és csak 24 százalékban voltak nőneműek. A legtöbb kísérletet hasonló arányok jellemzik, és ennek az a széles körben elterjedt, a 19. századra visszavezethető tévhit az oka, ami még száz évvel később is ahhoz vezet, hogy a kutatók a hímnemű egyedeket egyszerűbbnek, a nőstényeket bonyolultabban feltárhatónak látják, és azzal indokolják a kizárásukat az állatkísérletekből, hogy a hormonjaik elferdítenék az eredményeket, és megbonyolítanák az adatok kibogarászását.
Sokáig ugyanezzel indokolták a nők „kifelejtését” is a klinikai vizsgálatokból, pedig azóta kiderült, hogy hormonális ciklusaik a férfiaknak is vannak. Emellett a tudomány hajnalán erősen férfiak által dominált tudományos közegben azt is feltételezték, hogy a nők gyógyszerekre adott válaszai nagyon hasonlók lesznek a férfiakéhoz, úgyhogy felesleges ezzel a témával külön foglalkozni. Ezek után egyáltalán nem meglepő, hogy a korai klinikai vizsgálatoktól kezdve azokban is túlnyomórészt férfiak vettek részt – optimális esetben fiatal, 75 kilogrammos, átlagos magasságú fehér férfiak.
Máig hat a thalidomidkatasztrófa
Az egyébként sem túl diverz klinikai vizsgálatokon még tovább rontott a végtelenül tragikus thalidomidkatasztrófa. Egy német gyógyszercég, a Grünenthal dobta piacra a thalidomidot hányáscsillapító és nyugtató pirulaként az 1950-es években, és nagyon gyorsan több mint 46 országban használni kezdték – elsősorban terhes nők, a reggeli rosszullétek ellen. Azonban hamarosan elkezdtek szállingózni a jelentések arról, hogy a gyógyszert szedőknél perifériás neuropátia alakult ki, és a thalidomid a magzatokat is károsította. 1961 novemberében először Nagy-Britanniában, majd egy év leforgása alatt világszerte betiltották a használatát, miután kutatók bebizonyították, hogy a szer súlyos születési rendellenességeket okoz. Addigra viszont a szer már több mint tízezer gyerektől vette el az egészséges születés lehetőségét: sokan végtaghiánnyal, hallási és látási problémákkal vagy fülkagylók nélkül születtek.
A borzalmas tragédia teljesen átírta az addigi gyógyszertesztelési szabályokat, például egerek mellett – amelyek kevésbé mutatkoztak érzékenynek a thalidomidra – más állatokon is tesztelni kell a gyógyszereket, és sokkal szigorúbban kezdték ellenőrizni a szabályok betartását. Az Egyesült Államokban az FDA ugyan nem engedélyezte a thalidomid bevezetését, 1962-ben erőteljesen szigorította a gyógyszertesztelési szabályokat, és később, 1977-ben megtiltotta, hogy szülőképes korú nőket vegyenek be I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokba, tekintet nélkül arra, hogy éppen várandósak-e.
Bár azóta az FDA is fokozatosan enyhített az álláspontján, és 1993 óta egyenesen kötelező a nők részvétele a vizsgálatokban, ráadásul terhes nők bevonását is engedélyezik olyan kutatásokba, amelyek nem veszélyeztetik a magzatot (a covid elleni vakcinák biztonságosságának megállapítása után például kutatók vizsgálták az oltások hatását terhes nőkre), általában kevesebb gyógyszer áll a terhes nők rendelkezésére, mivel sem a biztonságosságukat, sem a hatásosságukat nem állapították meg széles körű klinikai vizsgálatokban. Az persze ezeknél a vizsgálatoknál mindig súlyos etikai kérdés, hol húzódik a határ a vizsgálat haszna és a potenciális károk között, egy thalidomidkatasztrófához hasonló esetet egyetlen gyógyszercég, szabályozó hatóság és kutatócsoport sem engedhet meg magának. Ez viszont azzal is jár, hogy a terhes nők egészségügyi panaszaira is kevesebb megoldás létezik.
A legtöbb betegséget férfi páciensek tünetein keresztül ismerjük
Egy átfogó tavalyi felmérés, amelyben Alexandra Sosinsky bostoni kutató és kollégái az Egyesült Államokban 2016–2019 között több mint 300 ezer résztvevővel, több mint 1400 gyógyszer és gyógyászati eszköz tesztelésére lefolytatott klinikai vizsgálatot néztek át, a nyilvánvalóan megnövekedett női résztvevők száma mellett (átlagosan 41,2 százalék volt a részvételi arányuk) továbbra is jelentős hiányokat észlelt, három fontos területen is: a szív- és érrendszert, a pszichiátriai betegségeket és a rákbetegségeket érintő kutatásokban. Azt is kimutatták, hogy bár a krónikus fájdalommal járó betegségek 70 százaléka nőket érint, az ilyen bajokat kutató vizsgálatok 80 százalékát férfiakon végezték. Más vizsgálatok szerint pedig aránytalanul több forrás jut az elsődlegesen férfiakat érintő betegségek vizsgálatára, ezt támasztja alá a Nature folyóiratban a héten megjelent tanulmány is.
A szív- és érrendszeri betegségeket tekintve a női tesztalanyok aránya 41,9 százalék volt, míg ezek a betegségek a női populáció 49 százalékát érintik. Ez arányaiban nem olyan nagy különbség, a számokban azonban már mást jelenthet, főleg úgy, hogy az Egyesült Államokban és Magyarországon is a szív- és érrendszeri betegségek jelentik az egyik vezető halálokot, különösen az ischémiás szívbetegségek, köztük a szívinfarktus. Ez pedig a társadalmi berögződések ellenére nem csupán férfiak körében gyakori.
Azt is kevesebben tudják, hogy a nőknél ez a betegség más tünetekkel járhat. Mivel gyakrabban előfordul, hogy az orvos sem ismeri fel a betegséget, ez azt eredményezheti, hogy a beteg nem kapja meg a megfelelő kezelést. Egy 2000-ben végzett kutatás szerint akkoriban hétszer valószínűbb volt, hogy a nők szívinfarktusát félrediagnosztizálták és félrekezelték, de a British Heart Foundation (BHF) szerint az elmúlt tíz évben is több mint 8200 nő halálát okozták például Nagy-Britanniában a szívinfarktus kezelésének egyenlőtlenségei. Még az orvostanhallgatók sem mindig kapnak erre vonatkozó képzést: 10-ből 7 rezidens állítja, hogy a nemek szerinti egészségügyi különbözőségekről alig vagy egyáltalán nem tanultak. A BHF szerint az orvosok 22 százaléka, míg a kardiológusok 42 százaléka mondta, hogy felkészültnek érzi magát a női páciensek szívbetegségeinek megfelelő ellátására. Ez pedig mind-mind oda vezethető vissza, hogy a legtöbb betegség tüneteinek leírása és fiziológiájának ismerete a férfi betegek tüneteinek leírásán és vizsgálatán alapul.
Női depressziókockázat kutatása hím egereken?
A Contemporary Clinical Trials folyóiratban tavaly megjelent, Sosinsky-féle felmérés másik jelentős felfedezése volt, hogy a pszichiátriai betegek 60 százaléka nő, ehhez képest azonban csak 42 százalék a vonatkozó klinikai vizsgálatokban részt vevő nők aránya. Ráadásul annak ellenére, hogy több kutatás is a depresszió fokozott kockázatával kapcsolta össze a pubertás, a terhesség és a menopauza időszakát, a szorongással és depresszióval kapcsolatos állatkísérletek kevesebb mint 45 százalékában használnak nőstény állatokat. Ez mind-mind járhat olyan hatásokkal, hogy a klinikai kutatások során kifejlesztett gyógyszerek a női betegekre nem úgy hatnak majd, ahogy ezt a kutatók eltervezték, és számos esetben nem várt mellékhatások is felmerülhetnek.
A rákbetegségeknél sem sokkal jobb a helyzet: Alexandra Sosinsky és kutatócsoportja szerint míg a rákos betegek 51 százaléka nő, a klinikai vizsgálatokba bevont tesztalanyoknál ez az arány 41 százalék. Pedig például a tüdőrák esetén, amelyik Magyarországon a férfiak 18 százalékát, míg a nők 14 százalékát érinti, kutatók azt találták, hogy a nemi hormonok, különösen az ösztrogén befolyásolja a tüdőrák kialakulását és a halálozási rátát. És mióta több nőt vonnak be a klinikai vizsgálatokba, megnőtt azoknak a tudományos bizonyítékoknak a száma is, amelyek szerint bizonyos tüdőrák-terápiák nőknél jobban működnek, mint férfiaknál.
„Az, hogy a klinikai vizsgálatokban elkezdett növekedni a női alanyok száma, biztató, de a munkánk még egyáltalán nem fejeződött be” – mondta a Sosinsky kutatócsoportjában dolgozó Primavera A. Spagnolo, a bostoni Brigham and Women’s Hospital tudományos igazgatója és a tanulmány egyik társszerzője.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten: