Egy „epigenetikai memóriának” nevezett jelenség lehet felelős azért, hogy a diétával elért testsúlycsökkenés sokszor csak ideiglenes – állítja egy friss kutatás, amely a fogyókúrák előbb súlyvesztéssel, majd súlygyarapodással járó jojóhatása mögötti sejtszintű és molekuláris mechanizmusokat tárta fel.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a globális népesség 13 százalékát érintő elhízás kezelésében – még az utóbbi években elképesztően felkapott és áttörő GLP-1 típusú gyógyszerek mellett is – az egyik legnagyobb kihívást a testsúlycsökkenés hosszú távú fenntartása jelenti. Ferdinand von Meyenn, a Zürichi Műszaki Egyetem (ETH Zürich) Táplálkozási és Metabolikus Epigenetikai Kutatócsoportját vezető professzora és kollégái szerint eredményeik olyan jövőbeli terápiáknak ágyazhatnak meg, amelyek időtállóbbá tehetik a szigorú diétával vagy gyógyszerekkel elért testsúlycsökkenést, és az abból következő kedvező egészségügyi hatásokat.

A kutatók által hétfőn a Nature folyóiratban közölt tanulmány szerint a túlsúlyosság és az elhízás tartós epigenetikai memóriát hoz létre, amit a sejtek azután sem engednek el, hogy a páciens (vagy a kísérleti egér) jelentős testsúlycsökkenésen esik át. Az epigenetikai változásokat nem az örökítőanyagként szolgáló DNS bázissorrendje tárolja, hanem más molekuláris jelek. Ezek elhelyezkedhetnek a DNS-láncon – ilyen például a DNS-metiláció, amikor enzimek egyes DNS-bázisokhoz metilcsoportokat adnak hozzá, vagy a 3D genomot alkotó kromatinon, amely becsomagolja a DNS-t és szabályozza annak hozzáférhetőségét, és ezzel gének kifejeződését.

„Egyrészt jelenleg azt teszteljük, hogy kombinált kezelések, például testedzés és a jelenlegi elhízás elleni gyógyszerek segítségével elért diétaváltás, megváltoztathatják-e ezt a memóriát” – nyilatkozta a Qubitnek von Meyenn. Az ETH Zürich professzora szerint ez egy viszonylag egyszerű első lépés lenne, miközben ezzel párhuzamosan olyan stratégiákon is dolgoznak, amelyek az epigenomot céloznák, és annak állapotát változtatnák meg. „Ez még mindig évekbe fog telni, és jelenleg korai fázisban van”, de szerinte ha sikerrel járnak, az elhízás kezelési lehetőségei egyfajta precíziós intervencióval bővülnek. „De talán a legjobb »terápia « a prevenció, vagyis annak biztosítása, hogy az emberek eleve ne hízzanak el” – írta.

„Transzkripciós [génátírási] és epigenetikai változásokat is találtunk” – válaszolta a kutatócsoportot vezető professzor arra a kérdésünkre, hogy mi kellene a jójóhatás és az epigenetikai memória közti kapcsolat definitív igazolásához. A szakember szerint tudományos szempontból az epigenom modulálására lenne szükség, ami szerinte jelentős kihívást jelent, és azt kellene látniuk, hogy az állat megfigyelhető jellemzői (fenotípus) megváltoznak. Kísérletileg, mint írja, ez egy olyan egér létrehozását jelentené, amelyben aktiválni és inaktiválni tudnak bizonyos géncsoportokat, majd ennek hatására az egerek elhízást elősegítő memóriája elfelejtődik.

Tartósan megváltozik a sejtek génkifejeződése, amin a testsúlycsökkenés nem tud változtatni

Von Meyenn és munkatársainak kiindulási hipotézise az volt, hogy az állati és emberi szervezeteknek látszólag van valamilyen elhízást elősegítő „memóriájuk”, ami véd a testsúly megváltozása ellen. Ezt eleve nehéz áthidalni, úgy meg főleg, ha nem ismerjük az ezekért felelős sejt- és molekuláris szintű folyamatokat. A szakemberek ezen szerettek volna változtatni, amihez korábbi vizsgálatok adtak néhány támpontot. Egy 2019-es kutatás szerint egerek zsírszövetében tartós változásokat okoz, hogy korábban mivel táplálkoztak, egy két évvel ezelőtti vizsgálat pedig azt találta, hogy a testsúlycsökkenés után is megmaradt egerekben az immunsejtek elhízásra jellemző állapota. Továbbá az is valószínűnek tűnt, hogy epigenetikai folyamatok valamilyen szinten szerepet játszhatnak ennek a „memóriának” a létrehozásában.

Ahhoz, hogy ez utóbbinak alaposan utánajárjanak, a kutatók európai klinikai vizsgálatokban résztvevő páciensektől származó zsírszövetmintákat elemeztek, valamint egereken folytattak kísérleteket. A szöveti mintákból izolált sejteket mindkét esetben az úgynevezett egymagos RNS-szekvenálás (snRNA-seq) módszerével vizsgálták meg, ami képes megállapítani, milyen gének fejeződnek ki egy sejtben a sejtmagban található, DNS-ről RNS-sé átírt molekulák bázissorendjének meghatározása alapján. Emellett meghatározták az egerekből izolált zsírsejtek epigenomját, köztük azt, hogy a gének kifejeződése szempontjából kulcsfontosságú DNS szakaszoknál (promoter) hogyan néz ki a kromatin szerkezet.

Az emberi szövetminták vizsgálatát nehezítette, hogy csak néhány tucat mintájuk volt, amelyek három különböző vizsgálatból származtak. Ezeken egymagos RNS-szekvenálással megvizsgálták a túlsúlycsökkentő műtéten átesett páciensektől a beavatkozás előtt, valamint az után két évvel vett szövetmintákat, valamint a nem elhízott páciensekből álló kontrollcsoportból származókat, amiket aztán összehasonlítási alapként tudtak használni. A sejtek összetételében a kutatók a pácienseknél nem találtak jelentős különbségeket a műtét előtti és utáni állapot között, viszont az egyes sejttípusok által kifejezett gének mintázatában már jelentős különbségekre bukkantak a kontrollcsoport, valamint a túlsúlyos, majd műtéten átesett páciensek között – függetlenül attól, hogy a minta a műtét előttről, vagy utánról származott.

Mélyrehatóbb vizsgálatokból az is kiderült, hogy a génkifejeződési változások által leginkább érintett emberi sejttípusok között voltak a zsírsejtek (adipocyta) is. Hogy konkrétan mik voltak ezek a változások? A korábban túlsúlyos páciensekből származó zsírsejtekben egyes gének kifejeződése tartósan csökkent, köztük sejtszintű anyagcsere-folyamatokban fontos szerepet játszó géneké, és ez a súlyvesztés után sem korrigálódott. Annak viszont, hogy ezért milyen sejtszintű mechanizmus felel, már egérkísérletekkel kellett, hogy utánajárjanak a szakemberek. Egerek egy csoportjának zsírban gazdag diétát adtak 12-25 héten keresztül, majd normál diétára állították át őket, amitől a testsúlyuk normalizálódott. Bár a kontrollcsoportba tartozó állatokhoz képest csak enyhe anyagcserezavarok jelentkeztek náluk, amikor lementek a sejtszintre, itt is tartós változásokat találtak: a zsírsejtek gyulladással összefüggő molekuláris útvonalai felszabályozottak maradtak, a sejtekre jellemző anyagcsereútvonalak pedig leszabályozottak.

A súlyvesztés ellenére megmaradó transzkripciós változások hátterében álló folyamat megismeréséhez epigenetikai vizsgálatokat végeztek, amikkel többek közt feltárták, hogy a már említett, génkifejeződéshez szükséges promotereknél milyen módosítások történtek a 3D genomon. A DNS az egér- és emberi sejtekben is nagyrészt nukleoszómáknak nevezett struktúrákra tekeredik fel, amiket úgynevezett hiszton fehérjék építenek fel. Ezeket a hisztonokat enzimek kémiailag képesek módosítani, ami aztán az egész kromatinszerkezetre hatással van, és ahogy azt korábban összefoglaltuk, meghatározza, hogy a genom mely régiói aktívak, és inaktívak.

Egyes hisztonmódosítások, mint a szakemberek által vizsgált H3K4me3 metiláció, hozzáférhetőbbé teszik például a DNS-ről RNS-re történő átírást végző molekuláris gépeknek a DNS-t, mások, mint az általuk szintén mért H3K27me3 metiláció pedig éppen ellenkezőleg hat, és jobban összecsomagolja a kromatint. Az egerek zsírsejtjeiben ilyen formában kialakult epigenetikai memória pedig stabilnak bizonyult, és hozzájárult ahhoz, hogy az egerek később rosszul reagáljanak az újabb zsírban gazdag diétára, ami az elhízottság visszatéréséhez vezetett. Bár a kutatók emberi mintákon nem tudtak epigenetikai vizsgálatot végezni, úgy vélik, esetükben is epigenetikai folyamatok állnak a tartósan megváltozott génkifejeződés hátterében.

Új terápiákat alapozhat meg a kutatás

A szakemberek szerint a szemaglutid és hasonló hatóanyagú GLP-1 gyógyszerek az elmúlt években ígéretesnek bizonyultak az elhízás elleni küzdelemre, és kiváltották a műtéti beavatkozásokat. Az viszont egyelőre még kérdéses, hogy hatásuk mennyire hosszú távú, és mi történik, ha felhagyunk a használatukkal. Az eddigi klinikai vizsgálatok, mint írják, ezekben az esetekben ugyanis jelentős testsúlynövekedést mutattak ki, ami arra utalhat, hogy önmagukban ezek a kezelések nem képesek visszafordítani az elhízás által okozott sejtszintű változásokat – és azt, hogy más hatóanyagok képesek-e erre, újabb vizsgálatoknak kell majd eldönteniük.

De von Meyenn és munkatársai optimisták, hogy az általuk talált epigenetikai memóriával már kezdjük megérteni, hogy milyen molekuláris folyamat nehezíti a tartós testsúlycsökkenést, ami olyan új terápiás lehetőségeket vet fel, amelyek hosszú távú testsúlycsökkenéssel kecsegtetnek. Emellett eredményeik felvetik annak a lehetőségét, hogy az epigenetikai memória nemcsak az elhízásban, hanem más állapotokban, például függőségek fennmaradásában is szerepet játszik.