Állami finanszírozású génterápiával kezelnek egy örökletes betegséget, ami nélkül a beteg gyermekek életüket vesztenék vagy mozgásképtelenné válnának. Ez még mindig elég futurisztikusan hangzik, pedig 2026-ban már Magyarországon is a mindennapi valóság része.

„Nem a jövőről beszélünk, hanem a jelenről” – mondta Molnár Mária Judit, a Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetének vezetője múlt csütörtökön, a Novartis gyógyszercég által szervezett sajtóbeszélgetésen. Hozzátette, a génterápiák nem csodaszerek: nagy lehetőséget kínálnak, ugyanakkor nagyon nagy alkalmazásukkor a felelősség is, amit közösen kell vállalnia a betegnek és hozzátartozóinak, a klinikusnak, a gyártónak, valamint az engedélyező hatóságnak.

Magyarországon a génterápiák közül a spinális izomatrófia (SMA) terápiája és az örökletes retinabetegségek terápiája férhető hozzá, valamint a vérképzőszervi daganatok elleni CAR-T-sejtes rákterápiák. A gyermekkori spinális izomatrófia génterápiájának története több mint hét évre nyúlik vissza, az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatóság, az FDA ugyanis 2019 májusában engedélyezte az első SMA elleni génterápiát. Ma Magyarországon három különböző betegségmódosító SMA-terápia érhető el, amik közül egy génterápia.

„Hatékonyak ezek a terápiák, nagyon nagy változást hoztak a betegek életében, mind a három terápia ugyanolyan jó, ugyanolyan hatékony” – mondta Szabó Léna egyetemi adjunktus, a Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati Klinika Neurológiai ritka betegségek osztályának osztályvezető főorvosa, aki az SMA egyik vezető magyarországi szakértője. Az SMA betegségmódosító terápiák elérhetővé válása révén 10 év alatt 80 százalékkal esett vissza a betegség halálozása, amihez hasonlóra kevés példa akad az orvoslás történetében.

Hogy működik a génterápia?

A génterápia olyan módszer, ami gének felhasználásával gyógyít vagy előz meg betegségeket. Leggyakoribb változata ma a génpótló (gene replacement) terápia, ami egy működő gént juttat be a hiányzó vagy nem működő gén pótlására. Emellett már vannak a szervezeten kívüli alkalmazásra jóváhagyott génszerkesztő terápiák, amik CRISPR genomszerkesztéssel javítanak hibás DNS-szakaszokat a sejtekben. És már eljött a génalapú vakcinák korszaka is: októberben derült ki, hogy egy személyre szabott mRNS-vakcina 42 százalékkal csökkentette a kiújulás vagy a halál kockázatát melanómás betegeknél.

A génpótló terápiákat vírusokkal juttatják a szervezetbe, jellemzően ártalmatlan adenoasszociált vírusokkal (AAV). A génterápiát bejuttató vírusvektort gondosan kell megválasztani, mert különböző előnyök és hátrányok jelentkeznek: az AAV-kben csak kis gének férnek el, és a vírus génállománya kívül marad az emberi genomon; a lentivírusok már nagyobbak, viszont a genomban rossz helyre is be tudnak épülni, így jellemzően csak sejtek laboratóriumi módosítására használják őket. Fontos az is, hogy miként reagál az immunrendszer a vírusvektorra, valamint az is, hogy a szervezetben elég sejtbe eljuttatja-e a terápiás gént. A terápiákat megkülönböztetik annak alapján is, hogy szervezeten belül (in vivo) vagy szervezeten kívül (ex vivo) alkalmazzák őket. Előbbiek közé tartoznak az SMA, az öröklött látásromlás és az örökletes bőrsérülékenység kezelésére kifejlesztett terápiák. Utóbbiakhoz a sarlósejtes vérszegénység kezelésére alkalmazott CRISPR-terápia, valamint az adaptív immunrendszer T-sejtjeit új daganatfelismerő képességekkel felruházó CAR-T-sejtes terápiák, amiket például leukémia ellen vetnek be.

A génterápiák klinikai alkalmazásának története 1990-re nyúlik vissza, amikor egy, az immunrendszert kompromittáló ritka genetikai betegségben szenvedő négyéves kislány, Ashanthi DeSilva az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) révén elsőként génterápiát kapott. Ez nem gyógyította meg teljesen a betegségét, de javított immunfunkcióin. Az első génterápiák európai törzskönyvezésére 2012-ig kellett várni, fejlesztésüket és jóváhagyásukat ugyanis három ismert incidens is hátráltatta az 1990-es és 2000-es években. 1999-ben egy 18 éves amerikai férfi, Jesse Gelsinger négy nappal egy génterápia után életét vesztette a vírusvektorra adott súlyos gyulladásos immunválasz következtében, 2002-2003-ban egy francia klinikai vizsgálatban négy gyermek leukémiás lett és egy meghalt egy kísérleti génterápia után. 2007-ben pedig egy génterápiával kezelt 36 éves rheumatoid arthritises beteg hunyt el egy gombás fertőzés következtében, de a későbbi vizsgálat a halálesetet az immunszuppresszív terápiához kötötte.

A Magyarországon jóváhagyott génterápiák Molnár szerint biztonságosak és szigorú hatósági ellenőrzésen esnek át. A génterápiákat ugyanakkor jól kontrollált körülmények között kell elvégezni, és szabályozni kell a szervezet által a vírusvektor vagy a bevitt gén ellen generált immunválaszt. Ugyanakkor ez sem tesz mindenkit alkalmassá a génterápiákra, és a klinikai vizsgálatok, valamint az első néhány évnyi klinikai alkalmazás során ki kell tapasztalni, hogy kiknél lehet a legnagyobb egészségnyereségre számítani. A legtöbb génterápiát egyszer kell beadni és azzal akár életünk végéig tartó hatás érhető el – de ennek pontos időtartama kezelésenként eltérhet.

Az Európai Unió kissé konzervatívabb a génterápiák jóváhagyását tekintve, mint az Egyesült Államok, mondta kérdésünkre Molnár, de az FDA és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) rendszeresen konzultál egymással. Az EMA emellett már elfogad kis számú résztvevővel lefolytatott klinikai vizsgálatokat is, ami különösen fontos a ritka betegségek génterápiáinak biztonságosságát és hatásosságát feltáró vizsgálatoknál.

A Qubitnek Várhelyi Olivér egészségügyért és állatjólétért felelős uniós biztos júniusban Brüsszelben azt mondta, hogy Európa az utolsó pillanatban van a jövő gyógyászatát megalapozó biotechnológiai iparág megerősítésére és a terápiás alkalmazásokig vezető út lerövidítésére – ezt a bizottság a tavaly decemberben javasolt biotechnológiai jogszabállyal (Biotech Act) kívánja elérni. Eközben a cégek egyre inkább az olyan kevésbé ritka betegségek, mint a Parkinson-kór enyhítésére vagy a makuladegeneráció kezelésére szolgáló génterápiák fejlesztésére mennek rá, és közös génterápiás platformok fejlesztésével próbálják olcsóbbá tenni a terápiákat, amit az FDA is támogat.

A korai SMA-diagnózis életet menthet

Magyarországon 2022. november 1. óta szűrik az újszülötteket SMA-ra: a közel 70-80 ezer újszülött közül évente 10-12 beteget azonosítanak. Az SMA-szűréshez szülői beleegyezés szükséges, és ennek aránya kezdetben csak 50 százalék körül mozgott, de ma már elérte a 95 százalékot, amit a szakemberek az ellátórendszer és a védőnői hálózat komoly sikerének tartanak. Ez különösen fontos, mivel Molnár szerint a korai diagnózis életet menthet, és nagyon nagy mértékben befolyásolhatja az életminőséget.

Ennek oka a gerincvelői mozgató idegsejtek károsodásával járó, jellemzően korai halálhoz vagy jelentős mozgásképtelenséghez vezető betegség biológiai hátterében rejlik. Az SMA-s újszülöttek már 1,5 hetes életkorukban 50-60 százalékkal kevesebb mozgató idegsejttel rendelkeznek, mint egészséges társaik, ezért a terápia versenyfutás az idővel. „Nem vagyunk rossz helyzetben, 15-20 nap között be tudjuk adni a kezeléseket” – mondta Szabó, és a szűrési, valamint terápiás folyamat gyorsaságát az elmúlt négy évben folyamatosan optimalizálták.

A spinális izomatrófiát az 5-ös kromoszóma SMN1 génjének mindkét homológ kromoszómáról (a testi sejtek dupla kromoszómakészlettel bírnak) történő elvesztése vagy a gén két kópiájának funkcióvesztése okozza. A gén normál esetben egy SMN nevű fehérjét termel, ami elengedhetetlen a motorneuronok túléléséhez. Az egyik kromoszómáján minden 45-50. ember hibás SMN1 gént hordoz, így reális esély van arra, hogy két hordozó szülő az utódjára örökítse az autoszómális recesszív módon öröklődő betegséget.

Van azonban egy SMN2 génünk is, jellemzően kromoszómánként több példányban, ami ugyanezt az SMN fehérjét kódolja. A probléma az, hogy az SMN2 génről átíródó legtöbb hírvivő RNS-ből kivágódik egy kódoló régió (7-es exon) egy alternatív splicingnak nevezett folyamat során. Ez azt eredményezi, hogy a génről termelődő fehérjék 80-90 százaléka instabil lesz, és csak 10-20 százalékuk funkcionális. Az SMA-betegség súlyossága így valójában attól függ, hogy ebből az SMN2 génből hány másolata van a betegnek. Ha 4-nél több, akkor nem vagy általában enyhe formában alakul ki a betegség, ha 1-4 közötti, akkor viszont pozitív SMA-teszt esetén betegségmódosító terápiában részesülhet.

A Magyarországon elérhető három betegségmódosító terápia közül kettő az SMN2 génre hat, meggátolva a 7-es exont kódoló régió kivágódását, egy pedig egy működő SMN1 gént juttat be. A lényeg ugyanaz: mindhárom terápia a funkcionális SMN fehérje termelődésének helyreállítását célozza. „Azt reméljük, hogy évtizedekig működni fog” – mondta Szabó az egyszeri beadásra tervezett SMN1-génpótló terápiáról. A Magyarországon elérhető betegségmódosító terápiák révén a gyermekek nagy része tipikus fejlődésmenettel nő fel és jó mozgásteljesítménnyel bír majd. Néhány betegnél azonban, mint a szakember elmondta, továbbra is kialakulhat a betegség súlyos vagy életveszélyes formája, de jóval ritkábban, mint korábban.