Az RNS-alapú vakcina lehet a csodafegyver a malária, HIV-vírus és bizonyos ráktípusok ellen is
A koronavírus elleni harc csodafegyverének bizonyuló hírvivő RNS-alapú vakcinák eddig elképzelhetetlennek hitt távlatokat nyitottak a biotechnológiában és az orvoslásban. Kézzelfogható közelségbe került például a hatékony védekezés néhány olyan fertőző, daganatos és öröklődő kór ellen, amelyek napjainkban milliók életét rövidítik meg évekkel szerte a világon.
Évente mintegy 250 ezer csecsemő születik évente öröklődő sarlósejtes vérszegénységgel, amely főként az afrikai, mediterrán vagy dél-ázsiai gyökerekkel rendelkező emberekben fordul elő. A vörösvérsejteket a kór sarló alakúvá deformálja, amelyek így problémákat okoznak a véráramban, ami súlyos esetben szív-, tüdő- és veseelégtelenséggel járhat. Az immunrendszerre halálos csapást mérő HIV-vírussal még mindig 38 millióan kénytelenek együttélni a világon, míg az Anopheles szúnyog terjesztette malária miatt 2019-ben 400 ezren lelték halálukat, és több mint 200 millióan kapták el a kórt. Ezeknek a betegségeknek a többsége az afrikai és a dél-amerikai kontinenst fenyegeti a leginkább, ezért egy olcsó és tömegesen alkalmazható módszer jelentené a legjobb megoldást. Ennek reményét hozhatja el az mRNS-technológia, ami a CRISPR génszerkesztési eljárással ötvözve azt jelenthetné, hogy a jövőben a géntárápia ára nem haladná meg a jelenlegi koronavírus elleni vakcinák árát.
Megtámogatják a törékeny hírvivőt
A koronavírus elleni vakcinák sikere óta gombaként szaporodnak a hírvivő RNS-sel foglalkozó kutatóközpontok, és áramlani kezdtek a területre a dollármilliárdok. Az, hogy bebizonyosodott, a technológia működik, sikerült a törékeny mRNS-komponenseket a gyártási folyamatban és a teljes ellátási láncon keresztül megóvni, és a szabályozó hatóságok is engedélyezték a vakcinákat, nagy lökést ad a hírvivő és másfajta RNS-t alkalmazó, egyéb terápiáknak is, mondta a Reutersnek Josh Kellar, a Boston Consulting Group COVID-19 csapatának egyik vezetője.
A globális koronavírus-járvány miatt a Roots Analysis indiai elemzőcég adatai szerint tavaly több mint 5,2 milliárd dollárnyi befektetést szippantottak be az RNS-technológiával vakcinát és terápiákat fejlesztő vállalatok, és ez 870 százaléknyi növekedést jelent a 2019-ben ezekbe a cégekbe invesztált 596 millió dollárhoz képest. Csak az elmúlt három hónapban a koronavírus elleni vakcinát fejlesztő CureVachez 518 millió dollár, a ritka betegségek, például a cisztás fibrózis gyógyítására specializálódott Arcturus Therapeuticshez 150 millió dollár, a HIV-vírus elleni vakcina kifejlesztésére indított közös projektjükre a Gritstone Oncologyhoz és a Gilead Scienceshez 785 millió dollárnyi befektetés érkezett.
Operációs rendszer vakcinákra
Jelenleg több mint 80 RNS-alapú vakcinafejlesztési és 70 egyéb terápiás módszer preklinikai és klinikai vizsgálata folyik világszerte. Ezek legtöbbje fertőző betegségek gyógyítására irányul, például a Zika-vírus, a HIV-vírus, a malária, a herpesz, a chikungunyavírus vagy a koronavírus elleni oltóanyagok további fejlesztését vagy a hagyományos influenza-vakcinák megújítását jelentik, másodsorban rákos megbetegedések, például a melanóma, a tüdőrák, esetlegesen a cisztás fibrózishoz hasonló genetikai megbetegedések gyógyítását célozzák. Ezek legtöbbje egyelőre az állatkísérletes fázisban tart, mindössze 1 százalékuk érte el a klinikai vizsgálatok harmadik fázisát.
A német BioNTech kutatója, Karikó Katalin a szegedi Dugonics Társaság meghívására tartott online beszélgetésen megerősítette, hogy már javában zajlik az mRNS-vakcinák továbbfejlesztése más betegségekre, például a maláriára is. Ez szerinte elsősorban annak köszönhető, hogy az mRNS-alapú oltásokat akárhányszor akármi ellen be lehet adni, mert semmilyen kritikus anyag nincsen bennük, csak a hatóanyagot tartalmazzák, amely a védelmet adja.
Magát az mRNS-technológiát a szakértők sokszor a számítógépek operációs rendszereihez hasonlítják, ahol a keretek adottak, a futtatott program viszont könnyedén változhat. Az amerikai Moderna erre utalva például egyenesen levédette az „mRNS OS” nevet. A technológia ugyanis lehetővé teszi a gyógyszergyártóknak, hogy más DNS-szakaszt és ezáltal más üzenetet tápláljanak be a legyártott hírvivő RNS-be, amely aztán az üzenetnek megfelelően instruálja az emberi sejteket a megfelelő fehérjék képzésére – a koronavírus esetén például a felületén lévő tüskefehérje megalkotására. Az elv és a gyártási metódus viszont minden egyes esetben ugyanaz marad.
Az mRNS gyors és sokoldalú
A hagyományos módszerekhez képest az mRNS-technológia előnye a gyors előállíthatóságában és a sokoldalúságában rejlik. „Az mRNS-t ugyanúgy gyártjuk le minden vakcina esetén, mivel az mRNS egy információt hordozó molekula. Így a COVID-vakcina, a Zika-vírus elleni oltóanyag vagy az influenzaoltás közti különbség kizárólag a génekben található nukleotidok sorrendjének változtatásából adódik” – mondta Stéphane Bancel, a Moderna ügyvezetője az MIT Technology Review kérdésére.
Hozzátette, hogy a koronavírus esetén tavaly januárban a genomszekvencia publikálását követő 48 órán belül sikerült megtervezniük potenciális vakcinajelöltjüket, 11 nappal azelőtt, hogy az Egyesült Államokban lejegyezték volna az első megbetegedést. Az állatkísérletekre szánt első dózisokra pedig mindössze hat hetet kellett várni. A Moderna jelenleg szívbetegség, rák és különféle ritka betegségek gyógyítását tűzte ki célul a technológiával; a legelőrehaladottabb stádiumban a herpeszvírusok családjába tartozó cytomegalovírus elleni vakcinájuk van.
Cukor, lazacsperma vagy lipid nanorészecske?
A technológiának természetesen megvannak a hátulütői is. Egyrészt a hírvivő RNS rendkívül illékony, és a kutatók elsődleges problémája a koronavírus elleni vakcina előállításakor is az volt, hogyan érhetnék el, hogy az mRNS ne tűnjön el néhány percen belül a szervezetből anélkül, hogy átadta volna a sejteknek a rábízott genetikai üzenetet. Az MIT Technology Review összefoglalója szerint Weissman vagy negyvenféle különböző „csomagolóanyagot” próbált ki a vízcseppektől a cukron át a lazac spermájáig, hogy az mRNS lehetőleg néhány óráig a szervezetben maradjon. A legígéretesebbnek a különféle zsírokból készített nanorészecskék tűntek, ezekhez viszont a kereskedelmi titkosítás és a szabadalmi viták miatt 2014-ig nem tudtak hozzájutni a kutatók. A nanorészecskék segítségével mindössze három évvel később Weissman laboratóriuma már sikeresen oltott be egereket és majmokat mRNS-alapú vakcinával a Zika-vírus ellen, majd elkezdődtek az első, emberek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok egy újfajta influenzaoltással is.
Az mRNS nem csupán az eltűnés nagymestere, hanem rendkívül bonyolult és különleges célba juttatási módszereket igényel, ha bizonyos típusú szövetekhez, például tüdőszövethez vagy szívizomszövethez igyekeznek eljuttatni, hogy ezeknek adhassa át a speciális fehérje előállítására utasító üzenetét. Emellett pedig a kutatók úgy találták, hogy a folyamatosan szedett gyógyszerekhez képest az mRNS az újra és újra ismétlődő szituációkban rosszul teljesít. Noubar Afeyan, a Moderna társalapítója szerint míg egy mRNS-alapú gyógyszer első alkalommal kiválóan működött, második és harmadik alkalommal a hatásossága jelentősen lecsökkent, ez pedig óriási kihívást jelentett a cégnek. Emiatt döntöttek úgy, hogy gyógyszer helyett az 1-2 alkalommal beadott, ugyanakkor hosszú távon ható vakcinákra váltanak.
Kiszámítható pénznyelők
A vakcinák gazdasági szempontból azonban egyáltalán nem jövedelmezők. Andrew Lo, az MIT pénzügyi tervezéssel foglalkozó laboratóriumának professzora szerint a legtöbb vakcina pénznyelő, és ennek az az oka, hogy a legtöbbjüket gazdasági értékének töredékéért értékesítik, ahogy ezt Karikó Katalin is megjegyezte. Miközben a kormányok vagy a biztosítók akár milliókat is fizetnek egy olyan rákgyógyszerért, amely egy hónappal meghosszabbítja egy ember életét, mindössze néhány ezer forintot adnának ki egy olyan vakcinára, amely fertőző betegségek ellen véd. Lo számításai szerint a Zika-vírus vagy az Ebola elleni, kiterjedt vakcinációs programok átlagosan 66 százalékos veszteséggel járnának. A Moderna és a Pfizer/BioNTech 20-40 dollár körüli értékben árulja koronavírus elleni vakcináját szerte a világon, és a szakértők mindössze 10 milliárd dollárra becsülik a koronavírus-vakcinából származó éves bevételeket, egészen addig, amíg a közegészségügyi fenyegetés meg nem szűnik, ami akár évekbe is telhet.
Másrészt Lo csapatának számításai szerint a vakcinák sokkal kiszámíthatóbbak. Több ezer klinikai vizsgálat adatainak elemzése során arra jöttek rá, hogy a vakcinajelöltek mintegy 40 százaléka ment át sikeresen a hatásosságot és biztonságosságot mérő, második fázisú klinikai vizsgálatokon, tízszer jobban teljesítve a rákgyógyszereknél. Emiatt a Modernán kívül egy tucatnyi más biotechnológiai cég kezdett el mRNS-alapú vakcinákkal kísérletezni.
Az mRNS és a CRISPR egyesítik erőiket
A fejlődő országokban évente több millió halálesetet okozó sarlósejtes vérszegénység lehet az mRNS-technológia egyik első, koronavírust követő alkalmazási területe, ahol akár egyetlen adagnyi oltás is élethosszig tartó védettséget jelenthet a betegséggel szemben. 2019-ben, jóval a járvány előtt az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) és Bill Gates alapítványa 200 millió dollárt különített el megfizethető génterápiák fejlesztésére a HIV-vírus és a sarlósejtes vérszegénység ellen, amelyek különösen a szubszaharai térségben pusztítanak.
A „génterápia” és az „olcsó” szavak ritkán férnek meg egy mondatban, és ennek feloldásában segíthetnek az mRNS-technológiák. Néhány kutató szerint elképzelhető, hogy a jövőben a génterápiák is annyiba kerüljenek, mint egy-egy vakcina. Weissman szerint ezt úgy kellene elképzelni, hogy a hírvivő RNS a CRISPR génszerkesztési eszközt rejtené magában, amely a szervezetbe jutva a betegség kiküszöbölésére az emberi genomban idézne elő tartós változásokat. Vagyis a genetikai ollónak nevezett CRISPR megjelenne a sejtekben, kivágná a problémát okozó gént, majd rövid időn belül felszívódna. Így a tömeges vakcinációs kampányokban korrigálni lehetne bizonyos típusú öröklődő betegségeket.
Az Intellia Therapeutics amerikai cég például azzal kísérletezik, hogy a CRISPR/Cas-9 génszerkesztő ollót RNS-be, majd nanorészecskébe csomagolva kúráljon ki egy fájdalmas, öröklődő májbetegséget. A cég 2020-ban kezdte el a módszert először embereken tesztelni. Az sem véletlen, hogy az Intellia éppen a májbetegséggel kezdte: ha intravénásan közvetlenül a véráramba kerülnek a lipid nanorészecsék, akkor azok végül egész biztosan a test méregtelenítő szervében, a májban kötnek ki.
Weissman szerint ez szerencsés, ha az ember májbetegséget igyekszik gyógyítani, minden más esetben azonban eléggé meg van lőve. A kutató mindenesetre azt mondja, sikerült kifejlesztenie egy olyan módszert, amelynek segítségével a nanorészecskék a csontvelőbe kerülnek, és mivel az folyamatosan állítja elő a vörösvérsejteket és immunsejteket, átprogramozásával meg lehetne gyógyítani a sarlósejtes vérszegénységben szenvedőket. Hozzátette, olyan kutatókkal is dolgozik, akik az immunrendszer segítő T-sejtjeit igyekeznek úgy megváltoztatni, hogy azok egyszer és mindenkorra elpusztítsák a HIV-vírust. Néhány majmon már sikerrel próbálták ki, hogy egy mRNS-alapú vakcina képes megvédeni az állatokat egy HIV-vírusváltozattól, a kutatások azonban még évekig eltarthatnak.
Malária ellen saRNS vakcina
Néhány tudósnak nemrég a malária elleni küzdelemben is sikerült áttörést elérnie. Mindeddig azért volt rendkívül nehéz vakcinát fejleszteni a malária ellen, mert a benne lévő plazmódiumnak nevezett, vörösvértestekben élősködő parazita a vakcinák Achilles-sarkát találta meg: egyik proteinje megakadályozza a működésükhöz szükséges, emlékező T-sejtek termelését. Az RNS-technológiával 2020 februárjában beadott szabadalmuk szerint a Yale Egyetem kutatóinak azonban sikerült kicselezniük a parazitát, és vakcinájuk egereken tesztelve hatásosnak bizonyult.
A malária ellen húsz évnyi kutatás után két éve szabadalmaztatták az első oltóanyagot, azonban ez is mindössze 30 százalékban hatásos. A Yale kutatóinak reményei szerint az mRNS-technológiától valamelyest eltérő, saRNS-en alapuló módszerrel kifejlesztett vakcina az eddigieknél hatásosabb lesz: Richard Bucala, az egyetem professzora és az oltás egyik feltalálója azt mondta, hogy valószínűleg ez a legmagasabb szintű védettség malária ellen, amit egérkísérletek alapján eddig tapasztaltak.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten:
