Megfejtették, mi okozta a közelmúltban észlelt, rejtélyes gyermekkori hepatitiszes eseteket
A tavaly óta világszerte több mint ezer gyermeknél diagnosztizált, rejtélyes akut májgyulladásos (hepatitisz) megbetegedések egy kevéssé ismert vírussal, az adeno-asszociált vírus 2-vel (AAV2) függhetnek össze – állítja három, csütörtökön a Nature folyóiratban közölt tanulmány. Erről a kórokozóról a jelentős aggodalmat keltő betegséghullám előtt nem feltételezték, hogy képes lenne hepatitiszt vagy bármilyen más megbetegedést okozni.
Először 2022 áprilisában figyeltek fel skót gyermekorvosok az egyértelműen hepatitiszt kiváltó kórokozókhoz nem köthető, súlyos megbetegedésekre. Azóta 35 országba ért el a tavaly tetőző megbetegedéshullám, amely közel 20 áldozatot követelt, a gyermekek 7 százaléka pedig májtranszplantációra szorult a betegség miatt.
A Parvoviridae családba tartozó, egyszálú DNS (ssDNA) örökítőanyaggal rendelkező AAV2 vírust 1965-ben írták le először, és legfontosabb jellegzetessége, hogy önállóan nem tudja a sejtekben megsokszorozni magát, csak egy „segítő vírus”, például egy adenovírus jelenlétében. A kórokozó életünk során a lakosság közel 80 százalékát megfertőzi, legtöbb esetben kora gyermekkorban. A mostani kutatások alapján úgy tűnik, az AAV2 egy vagy több ilyen „segítő vírussal” történő együttes fertőzés során okozta a megbetegedéseket olyan gyermekeknél, akik erre genetikai vagy immunológiai okokból eleve fogékonyabbak lehettek.
Arra egyik kutatás sem talált bizonyítékot, hogy a megbetegedésekre korábbi, a SARS-CoV-2 vírus által okozott covidos fertőzések hatással voltak, bár ennek lehetőségét teljesen nem is tudták kizárni. Ugyanakkor mindhárom tanulmány szerzői azt valószínűsítik, nem véletlen, hogy a megbetegedéssorozat a covidjárvány elleni intézkedések és járványügyi korlátozások feloldásával esett egybe, és a betegséghullám a légúti kórokozók elleni közösségi védettség csökkenésével függhet össze ebben a korcsoportban.
A Nature-nek a tanulmányokat kommentáló Frank Tacke, a berlini Charité Orvosi Egyetem hepatitisszel foglalkozó elismert kutatóorvosa szerint a három kutatócsoport egymástól függetlenül bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az AAV2-fertőzés összekapcsolható a rejtélyes megbetegedésekkel. Tacke ugyanakkor óvatosságra int, mert a kutatásokat retrospektíven végezték, és az általuk vizsgált esetszámok alacsonyak voltak.
Mit találtak a vizsgálatok?
Antonia Ho, a Glasgow-i Egyetem víruskutató központjának virológusa és kollégái 32 megbetegedett gyermek vér- és májmintáiból 26 esetben, azaz 81 százalékuknál mutattak ki PCR-vizsgálatok, valamint újgenerációs genomszekvenálás által AAV2-t, amely magas vírusszint mellett volt jelen. Ugyanez az arány a kontrollcsoportban, amely részben egészséges, részben pedig emberi adenovírussal (HAdV) fertőzött, de nem hepatitiszes gyermekekből állt, mindössze 7 százalék volt.
A szövettani vizsgálataik abnormálisan megduzzadt májsejtekben (hepatocitákban) AAV2 vírusokat mutattak ki, amiket az adaptív immunrendszer T-sejtjei vettek körül. A megfigyeléseik arra utalnak, hogy az AAV2 vírus az emberi adenovírussal időben egybeeső fertőzései felelhetnek a megbetegedésekért, és annak nem egy korábbi AAV2-fertőzés reaktivációjához van köze.
Emellett azt találták, hogy a vizsgált, hepatitiszes gyermekek 93 százaléka olyan II. osztályú humán leukocita antigén (HLA-II) variánst hordoz, amely fogékonyabbá teheti őket T-sejtes autoimmun megbetegedésekkel szemben. Eredményeik ezzel megerősítik a korábban már feltételezett összefüggést.
Sofia Morfopoulou, a University College London fertőző betegségekkel foglalkozó kutatója és munkatársai 38 esetet vizsgáltak. Ezek máj- és vérmintáiban magas AAV2 vírusszintet találtak 28-ból 27 esetben, miközben a kontrollcsoportban alig mutatták ki a vírust. Emellett a hepatitiszes esetek 70 százalékánál az emberi herpeszvírus 6B-t (HHV-6B), 74 százalékánál pedig az emberi adenovírust észlelték, bár ezek alacsony vírusszinttel voltak jelen.
Amikor tanulmányozták a májszöveteket, azt találták, hogy a T-sejtek és B-sejtek a vártnál nagyobb mértékben vannak jelen, a génkifejeződést és a jelenlévő fehérjéket feltáró vizsgálatok pedig immunológiai diszregulációra utaltak. Ez szerintük azt mutatja, hogy nem közvetlenül az AAV2 vírus károsítja a májsejteket az emberi adenovírussal vagy a HHV-6B vírussal együtt, hanem a megbetegedés a fertőzések által kiváltott, immunmediált májgyulladáshoz lehet köthető.
Venice Servellita, a Kaliforniai Egyetem bioinformatikusa és kollégái 16 amerikai, emberi adenovírussal fertőzött hepatitiszes esetet vizsgáltak, és 14 vérmintából 13-nál kimutatták az AAV2-t, míg a kontrollcsoportnál csak 3,5 százalékban. Mind a 14 minta pozitív volt emberi adenovírusra, és 12 esetben Epstein-Barr vírust (EBV), HHV-6B-t, vagy enterovírus 71-et (EV-A71) is kimutattak. Összességében a 16 általuk vizsgált esetből a kettős, hármas, vagy akár négyes fertőzések 75 százalékos gyakorisággal fordultak elő.
A szakemberek az AAV2 vírusgenomok vizsgálatával arra jutottak, hogy azok egy elkülönülő alcsoportba tartoznak. Emellett a megszekvenált AAV2 vírusok kapszidfehérjéi olyan mutációkkal rendelkeznek, amelyek befolyásolhatják, mennyire jól kötnek az emberi sejtek receptoraihoz, hatással lehetnek a vírus replikációs képességére, vagy arra, hogy mennyire képes kikerülni a neutralizáló antitesteket.
Tacke azt álltja, hogy mivel a kutatások csak limitáltan szolgáltatnak közvetlen bizonyítékokat arról, miként vezet az AAV2 a hepatitiszes megbetegedésekhez, ezeket még mélyrehatóbb immunológiai vizsgálatoknak kell követnie. Emellett azt is fel kell tárni, hogy képes-e károsítani az AAV2 vírus egyedül, valamint más „segítő” vírusokkal együtt közvetlenül a májsejteket, vagy a megbetegedéseket alapvetően immunológiai folyamatok okozták. Ez ugyanis szerinte meghatározza, hogy a megbetegedést immunszupresszív gyógyszerekkel, vagy antivirális gyógyszerekkel kell-e kezelni.
De mi okozhatta a megbetegedés hullámot?
Még tavaly decemberben írtunk arról, hogy a covidjárványt övező járványügyi intézkedések kivezetésével ismét erőteljesen visszatértek a megszokott légúti kórokozók, mint az influenza vagy az RSV. Müller Viktor, a vírusok és az immunrendszer evolúciójával foglalkozó elméleti biológus, egyetemi docens, az Egészségbiztonság Nemzeti Laboratórium munkatársa akkor azt mondta nekünk, hogy „amikor lezárásokkal, a társas érintkezés csökkentésével, maszkviseléssel védekeztünk a covid ellen, egyúttal a többi légúti fertőzés terjedését is akadályoztuk. Az immunrendszerünk az agyunkhoz hasonlóan tanul, emlékezik, de amivel régóta nem találkozott, azt bizony felejti is, így a pandémia éveiben általánosan gyengülhetett a védettségünk az influenza, a nátha, és voltaképp szinte valamennyi visszatérően fertőző betegség ellen, amelyek a covid elleni védekezés miatt szintén kevésbé terjedtek az elmúlt években”.
Antonia Ho és kollégái szerint a 2022-es megbetegedéshullám a covidjárvány indirekt következményének tekinthető, és az a gyermekek AAV2, emberi adenovírus és HHV-6B vírusokkal való megváltozott találkozásához köthető. E gyakori emberi vírusok populáción belüli keringése 2020-ban megszakadt az olyan, covidjárvány elleni beavatkozásokkal, mint a távolságtartás vagy az utazási korlátozások. A kutatók azt állítják, hogy emiatt olyan gyermekek, akik genetikailag fogékonyak voltak a megbetegedésre, nagyobb valószínűséggel és nagyobb számban kaphatták el először az AAV2 és emberi adenovírus kórokozókat, ami egy súlyos, szinkronizált betegséghullámot eredményezett.
Morfopoulouék szerint nem nagyon lehet véletlen, hogy a megbetegedéshullám összefügg az emberi adenovírus F41 (HAdV-F41) változatának Egyesült Királyságban megfigyelt járványkitörésével. A kutatók szerint ennek a vírusnak a terjedését is nagyban befolyásolják a higiéniás szabályok és az, hogy gyermekek találkoznak-e egymással. Így nem sok eset volt a covidjárvány alatt, 2020-2022 között, és a járványkitörés a járványügyi korlátozások fellazításával és kivezetésével esik egybe. Azt állítják, hogy valószínűleg az emberi adenovírus F41 és az AAV2 vírusok elleni közösségi védettség is jelentősen csökkent a covidjárvány alatt a kérdéses korcsoportban, és ez egyes, genetikai okokból fogékonyabb esetekben a vírusok erősebb replikációjához, végül egy immunmodulált megbetegedéshez vezetett.
Servellite és munkatársai úgy vélik, a covidjárvány alatti iskola- és napközibezárások és a gyermekek közötti társas interakciók erősen megcsappant száma hozzájárulhatott egy fogékony gyermekpopuláció kialakulásához, amelynek tagjai nem szereztek elég széleskörű védettséget a szóban forgó kórokozók ellen. A csökkent közösségi védettség miatt szerintük kitettebbé válhattak a gyermekeket több eltérő vírus által okozott együttes fertőzéseknek, amik valószínűbbé tették, hogy azok súlyos kimenetellel járjanak.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten:
