Minden, amit a tudomány eddig felderített a koronavírusról
A 2019 végén a kínai Vuhanban felbukkant új koronavírus eddig közel 110 ezer embert fertőzött meg, és több mint 3600 áldozatot követelt. Bár nem látszik még a járvány vége, a tudományos közösség példátlan erőfeszítésének köszönhetően sikerült gyorsan feltárni a vírus fontosabb jellemzőit, megindult az oltások kifejlesztése, és zajlik a fertőzés ellen potenciálisan hatásos gyógyszerek tesztelése.
Január végi és február eleji összefoglaló cikkeinkben részletesen írtunk a vírus biológiai és genetikai hátteréről, valamint azokról a gyógyszerekről, amelyek szóba jöhetnek a betegség kezelésekor. Itt a vírussal kapcsolatos alapvető információkat és az azóta megjelent tudományos fejleményeket tekintjük át.
A SARS-CoV-2-nak elnevezett új koronavírus (korábbi ideiglenes nevén: 2019-nCoV) a beta-koronavírusok közé tartozik, amelyek burokkal rendelkező, úgynevezett pozitív-szálú RNS-vírusok. A pozitív szálúság arra utal, hogy a vírus egyszálú RNS-örökítőanyaga a sejtbe kerülést követően a sejt fehérjeszintetizáló gépezetén szinte azonnal le tud fordítódni az általa kódolt vírusfehérjékké. A beta-koronavírusok csoportján belül a SARS-CoV-2 egy B-típusú, a Sarbecovirus vonalhoz tartozó kórokozó - a SARS-al és számtalan denevérekben jelen lévő koronavírussal együtt. A koronavírusok a felszínükön lévő tüskék által létrehozott, napkoronára emlékeztető elektronmikroszkópos megjelenésük után kapták nevüket. Ezeket a tüskéket a vírus S-fehérjéje hozza létre, amely a sejt receptoraihoz kapcsolódva bejuttatja a vírust az emberi sejtbe.
A SARS-COV-2 vírus okozza a COVID-19 betegséget, amely az esetek túlnyomó többségében enyhe, influenzához hasonló tüneteket eredményez. Súlyosabb esetben azonban vírusos tüdőgyulladás és más komplikációk alakulhatnak ki, ami a megfertőzöttek nagyjából 1-2 százaléka esetében halálos kimenetelűvé teszi a fertőzést - főleg idősek vagy egyéb módon veszélyeztetett betegek esetén. Bár a COVID-19 néhány tünetében emlékeztet az influenzára, az influenzavírusok és a koronavírusok egymástól nagyon távoli és nagyon különböző RNS-vírusok – egyszerűbben fogalmazva a koronavírusoknak semmi köze az influenzavírusokhoz.
Megvan, hogyan jut be a vírus a sejtbe
A SARS-CoV-2 közel 29 900 bázispárból álló genomjából már több mint 230 érhető el, amelyeket a szakemberek a világ majdnem minden pontjáról gyűjtöttek, és elérhetővé tettek a GISAID vírusadatbázisban. A vírus genomját a kutatók egy szekvenálásnak nevezett módszerrel határozzák meg, amely feltárja a nukleotid-bázisok sorrendjét a vírus RNS örökítőanyagában, és egy digitális kódot eredményez. A vírus RNS-éből kiderül, hogy milyen fehérjék építik fel a kórokozót, ez pedig segít megérteni annak működését, ezzel lehetővé téve hatásos ellenszerek vagy oltások kifejlesztését. A vírusgenomok emellett feltárják a járvány eredetét, alakulását és a kórokozó evolúcióját. Az új genetikai módszerek emellett tovább segítik a vírus funkcionális elemzését.
Az január vége óta ismert, hogy az új koronavírus S-fehérjének egy alegysége (RBD, receptorkötő domén) a korábbi SARS-vírushoz hasonlóan az emberi sejtek felszínén levő ACE-2 receptorhoz kapcsolódik. Ennek segítségével jut be a sejtbe, ahol aztán a sejt genetikai gépezetének eltérítésével elkezdi megsokszorozni magát. Február elejére kiderült, hogy egy másik, a sejtmembránban lévő enzimfehérje, a TMPRSS2 is szükséges a vírus sejtbe való bejutásához.
Egy március 4-én a Science folyóiratban megjelent tanulmány ennél is tovább visz annak megértésében, hogy miként kerül be a vírus a sejtekbe. A kutatók ugyanis feltárták az ACE-2 receptor és a B(0)AT1 aminosav-transzportfehérje által alkotott komplexum, illetve a vírus ehhez kapcsolódó S-kötőfehérje alegységének (RBD, receptorkötő domén) szerkezetét. A szerkezet nagy felbontású vizsgálata elárulta a kutatóknak, hogy két S-fehérje trimer köt egyszerre egy ACE-2 dimerhez. Mindez pedig lehetővé teheti akár az ACE-2-höz, akár a vírus S-fehérjéjéhez jól kötő hatóanyagok létrehozását. Egy március 5-én, a Cell folyóiratban közölt tanulmány alapján úgy tűnik, már van is egy ilyen hatóanyag. A szerzők egy klinikai használatra elfogadott TMPRSS2 enzim-blokkolót teszteltek, amely sikeresen blokkolta a vírus sejtbe jutását. A kutatás annyiban limitált volt, hogy a kutatók egy koronavírus S-fehérjét hordozó, kísérletekben gyakran használt vírusmodellt használtak vizsgálataikhoz.
Mint arról már írtunk, a SARS-CoV-2 legközelebbi rokona egy 2013-ban egy patkósdenevérből (Rhinolophus affinis) izolált denevér-koronavírus, a BatCoV RaTG13, amellyel genetikailag 96 százalékos egyezést mutat. Emiatt lényegében biztos, hogy a SARS-CoV-2 eredeti hordozói denevérek; a köztes faj azonban, amelyről végül a kórokozó az emberre átugrott, továbbra is ismeretlen. Ahogy arról Kun Ádám már írt a Qubit-on, a tobzoskák köztes fajként való megállapítása alapvetően egy félreértésen alapul – egyértelmű genetikai bizonyíték legalábbis biztosan nincs rá. A genetikai adatok elemzése alapján ugyanakkor továbbra is az tűnik valószínűnek, hogy a járvány a vuhani élőállatpiacról indult el.
Folyamatosan követhető a vírus evolúciója
A vírus RNS-örökítőanyagának sejtekben történő megsokszorozódásakor a mechanizmus néha hibázik, ami bázisváltozáshoz vagy mutáció kialakulásához vezethet a vírus genomjában. Az így létrejött változások többsége az esetek nagy részében vagy nem befolyásolja a vírus működését (neutrális mutáció), vagy hátrányt okoz neki.
Nemrég nagy médiavisszhangot váltott ki egy a National Science Review folyóiratban megjelent, kínai kutatók által írt, a vírus evolúcióját elemző tanulmány. Fő állítása azonban, miszerint két, különböző veszélyességű és terjedési képességű vírustörzs alakult volna ki, nem megalapozott. Független szakemberek a tanulmány visszavonását követelik, mert a benne megfogalmazott állítások félreértéseken, a rendelkezésre álló adatok túlértelmezésén, valamint módszertani limitációkon alapulnak.
A tudomány jelenlegi állása szerint a SARS-CoV-2 egyetlen vírustörzset alkot, és a genomikai adatokból emellett az is világos, hogy viszonylag lassan változik. A vírusok evolúciójának követésére létrehozott Nextstrain bioinformatikai szoftver és weboldal segítségével folyamatosan figyelhető a SARS-CoV-2 evolúciója, mégpedig azáltal, hogy a szoftver a SARS-CoV-2 elérhető genomjaiból egy leszármazási rokonságot kimutató, úgynevezett filogenetikai törzsfát hoz létre a vírus genetikai kódjának imént tárgyalt mutációiból eredő különbség alapján.
A Nexstrain mögött álló szakemberek viszonylag közérthető legújabb genomikai analízise itt olvasható.
A nyugati világban példátlan járványügyi intézkedések Olaszországban
Az Európai Járványügyi és Betegségmegelőzési Központ (ECDC) legfrissebb elemzésealapján a SARS-CoV-2 alap szaporodási rátája (R0) 2 és 3 között van, valószínűleg 2,2 körül. Ez annyit jelent, hogy egy fertőzött ember átlagosan 2,2 másikat fertőzhet meg. Fontos azonban, hogy az R0 nem állandó érték: a higiéniára való jobb odafigyelés vagy a járványügyi intézkedések radikálisan csökkenthetik értéket, vagyis a fertőzés terjedését.
A járvány által jelenleg leginkább sújtott európai ország Olaszország, ahol március 8-án nyugati demokráciákban eddig példátlan karanténintézkedéseket vezettek be. Ezek értelmében közel 16 millió, Lombardiában és 14 más régióban élő ember mozgását korlátozták, és ők csak speciális engedéllyel hagyhatják el lakóhelyüket. A területeken belül további, a járvány terjedését mérséklő intézkedéseket léptetnek életbe az olasz hatóságok.
A COVID-19 megbetegedés halálozási aránya 1 százalék körül, vagy talán az alatt lehet. Az Egyesült Királyság kormányának vezető egészségügyi tanácsadója, Chris Whitty epidemiológus Boris Johnson brit miniszterelnök múlt hétfői sajtótájékoztatóján úgy nyilatkozott, hogy a megbetegedés számításaik szerint 1 százalék körüli halálozási aránnyal jár. Ez egybevág az Imperial College London kutatóinak becslésével. Az ENSZ Egészségügyi Világszervezete, a WHO kínai feltáró misszióját vezető Bruce Aylward a New York Timesnak március elején nyilatkozva 1-2 százalék közé becsülte a valós halálozási arányt.
Az Európai Betegségmegelőzési és Járványvédelmi Központ, az ECDC szerint továbbá nincs komoly bizonyíték arra, hogy a fertőzés tünetmentes állapotban is terjedne. A vírus inkubációs periódusát 5-6 napban állapítják meg, hozzátéve, hogy ez extrém esetben 14 nap is lehet.
Korábban Müller Viktor, az ELTE Biológiai Intézetének vírusok számítógépes modellezésével foglalkozó kutatója a Qubitnek nyilatkozva felvetette, hogy a SARS-CoV-2 is szezonális vírus lehet, ami lelassíthatja a járvány terjedését a nyár közeledtével. A WHO azonban nem lát erre eddig bizonyítékot. Ennek ellenére a szezonalitás lehetőségét svájci és svéd egyetemeken, illetve kutatóintézetekben dolgozó kutatók egy friss tanulmányukban modellezték. Vizsgálatukat arra a feltételezésre alapozták, hogy a SARS-CoV-2 más, emberben enyhe megfázást okozó koronavírusokhoz hasonlóan viselkedhet. Bár konklúziójukban világossá teszik, hogy a nyár közeledtének lehet valamekkora negatív hatása a jelenlegi járvány terjedésére, szerintük ez hamis biztonságérzetet is kelthet, hogy aztán az év végén, a tél közeledtél ismét meginduljon a terjedés.
12-18 hónap múlva lehet oltás
A SARS-COV-2 elleni védekezés legjobb módját egy hatásos oltás jelentené. Ennek kifejlesztése, legyártása és szétosztása azonban akár 12-18 hónapot is igénybe vehet – legalábbis egy sajtótájékoztatón így nyilatkozott Anthony Fauci, az Egyesült Államok fertőző betegségekkel foglalkozó intézetének (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) vezetője.
Egy a bioRxiv, folyóiratban történő publikálás előtt használt szerverre február végén feltöltött tanulmányban kutatók egy SARS-vírus ellen kifejlesztett oltás teszteléséről számolnak be. A rézuszmajmokban kipróbált rekombináns, azaz a vírus fehérjedarabkáival immunválaszt generáló oltás viszonylag hatásosnak bizonyult, ugyanakkor mindez igen kezdeti lépést jelent csak, főleg, hogy a SARS és a SARS-CoV-2 vírusok között lényeges különbségek vannak.
Egy másik, kifejezetten a SARS-CoV-2 ellen kifejlesztett kísérleti oltóanyag talán már érdekesebb. Ez a Moderna amerikai gyógyszercég által az NIAID intézettel együtt, a SARS-CoV-2 genomjából származó információk segítségével elkészített oltóanyag. A tervek szerint ennek korai, első fázisú klinikai vizsgálatait az NIAID már áprilisban megkezdheti. Ennek a minimum három hónapig tartó folyamatnak a célja, hogy eldöntsék, biztonságos-e az oltóanyag emberi használatra. Az oltás hatásosságát firtató tesztek további 6-8 hónapig tarthatnak. Ugyanakkor, mint arra a Wall Street Journal felhívja a figyelmet, a Modernának eddig egyetlen hasonló módszerekkel tervezett oltást sem sikerült még forgalomba hoznia, és ez mindenképpen óvatosságra int a kezdeti stádiumban lévő, kísérleti oltóanyaggal kapcsolatban.
Hamarosan kiderül, hatásosak-e a vírus ellen bevetett gyógyszerek
Korábbi cikkünkben részletesen foglalkoztunk a vírusok ellen alkalmazott antivirális gyógyszerekkel és működési módjaikkal. A SARS-CoV-2 vírus ellen több már engedélyezett vagy kísérleti stádiumban lévő antivirális gyógyszer merült fel potenciálisan hatásos kezelési lehetőségként.
A talán legígéretesebb ezek közül a Gilead gyógyszercég kísérleti antivirális gyógyszere, a Remdesivir. Ez, az eredetileg az Ebola-vírus ellen kifejlesztett hatóanyag az RNS-nukleozid-analóg antivirális gyógyszerek közé tartozik. Ezek meggátolják a vírus RNS-ének szintézisét azáltal, hogy a folyamat során „alapanyagként” beépülnek a növekvő nukleinsavláncba, majd blokkolják a szintézishez szükséges RNS-polimeráz enzimet.
A korábbi tudományos kísérletek alapján potenciálisan hatásos Remdesivirt még január végén alkalmazták egy amerikai páciens kezelésére. Február elején pedig a COVID-19 gyógyításában mutatott hattesztelésére Kínában kezdeti klinikai vizsgálatot indítottak a Gilead együttműködésével.
Közben egy február közepén, a PNAS folyóiratban megjelent tanulmány eredményesnek találta a Remdesivirt a MERS-koronavírus-fertőzés ellen, legalábbis a rézuszmajmokban, ami egybevág korábbi kutatások eredményeivel. A PNAS-ban megjelent tanulmány szerzői kísérleteik alapján elképzelhetőnek tartják, hogy a Remdesivir a COVID-19 megbetegedés kezelésében is szerepet játszhat.
Potenciálisan a SARS-CoV-2 ellen bevethető gyógyszerként felmerültek HIV ellen alkalmazott LPV/r proteáz blokkolók (melyek gátolják a vírus sejtekben való szaporodását a vírus felépítéséhez nélkülözhetetlen érett fehérjék keletkezésének megállításával), illetve más hatóanyagok is. Az egyik ilyen a Galidesivir, amely a Remdesivirhez hasonlóan egy nukleozid-analóg antivirális hatóanyag, ami korábbi alapkísérletekben hatásosnak bizonyult más koronavírusok ellen.
A legfontosabb fejlemény a potenciális gyógyszerek ügyében, hogy a WHO szerint március közepe után érkezhetnek meg a kínai klinikai vizsgálatok eredményei. Ezekből kiderül majd, hogy hatásos-e valamelyik gyógyszer a COVID-19 megbetegedés kezelésére. A klinikai tesztek a Remdesivir mellett az LPV/r proteáz blokkolókat is érintik.
Szintén klinikai tesztek alatt áll a malária és autoimmun betegségek elleni klorokin nevű gyógyszer is, amely egy február eleji tanulmány szerint potenciálisan meggátolhatja a SARS-COV-2 vírusok sejtbe jutását és működését. Emellett az immunválaszt enyhítő hatása paradox módon szintén javíthatna a legbetegebb páciensek állapotán. A klorokin további előnye az lenne, hogy széles körben, olcsón elérhető, régi gyógyszerről van szó. De talán pont ezek miatt is még nagyobb óvatossággal kell kezelni addig, amíg nincsenek meg a klinikai vizsgálatok eredményei.
Fontos továbbá hangsúlyozni, hogy akkor sincs minden veszve a potenciális gyógyszeres kezelést tekintve, ha a kezdeti klinikai tesztek nem hoznak eredményt. Jó példa erre a március 5-én a Cellben közölt tanulmány, aminek alapján a Camostat fehérjebontóenzim-blokkoló újabb kezelési lehetőséget biztosíthat. Az igazi kérdés az, hogy a sok elvileg működőképes hatóanyag közül melyik használható majd végül gyógyszerként.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten:
