Már az akut, rövid távú stressz is jelentős hatással lehet a vírusos fertőzésekkel szembeni adaptív (szerzett) immunválaszra, derül ki egy csúcstechnológiás módszerekkel, egereken végzett kutatásból, melyben egy magyar szakember is részt vett.

A Nature-ben közölt eredmények feltárták, hogyan hatnak az agy egyes, stressz által indukált régiói az immunsejtek szervezeten belüli elhelyezkedésére és funkciójára, amelyek befolyásolják, hogy az egerek mennyire képesek megbirkózni a vírusos fertőzésekkel, az influenzával és a coviddal.

Wolfram Poller és Kiss Máté, a New York-i Icahn School of Medicine at Mount Sinai szív- és érrendszeri intézetének kutatói, illetve kollégáik szerint az eddig is ismert volt, hogy a pszichológiai stressz kihat az immunválaszra, de az már kevésbé, hogy milyen mechanizmus köti össze a stresszel összefüggő agyi hálózatokat és a fehérvérsejteket.

Az idegrendszer stressz hatására megváltoztatja az immunsejtek szervezeten belüli helyzetét

A kutatók a kezdeti kísérleteikben különböző akut stresszhelyzeteknek tették ki az egereket, például a mozgási lehetőségük korlátozásával, vagy azzal, hogy új ketrecbe helyezték őket. Az ilyen esetekben már egy óra elteltével azt tapasztalták, hogy a limfociták (pl. T-sejtek) és a monociták száma csökkent a vérben, míg a fehérvérsejtek többségét kitevő, a veleszületett immunválaszban szerepet játszó neutrofil granulocitáké nőtt. Az előbbiek szintje fokozatosan változott meg, a neutrofil granulocitáknál azonban a folyamat gyorsan lezajlott. Hasonló eltérést észleltek, amikor a stressz időtartamának szerepét vizsgálták. A neutrofil sejteknél 30 másodpercnyi stressz elég volt a maximum változás elérésére, a limfociták és monociták esetén viszont ehhez 4 óra kellett.

Ezután megnézték, hogyan változott a stressz hatására a fehérvérsejtek elhelyezkedése az egerek szervezetén belül. Arra jutottak, hogy a limfociták és monociták a perifériás területekről (mint a bőrszövet vagy az izomszövet) ideiglenesen a csontvelőbe vándoroltak. Ugyanezt találták, amikor a nyirokcsomókban és a lépben mérték a B- és T-limfociták szintjét: gyors csökkenésnek indultak, teljes helyreállásukoz viszont 40 óra sem volt elegendő. A neutrofil granulociták ellenkező viselkedést mutattak, a stressz ugyanis a csontvelőből a perifériás területek felé terelte őket.

A kutatók következő célja annak kiderítése volt, hogy milyen agyi útvonal irányítja a limfociták és monociták szervezeten belüli, csontvelőbe történő vándorlását. Kezdeti hipotézisük az volt, hogy ezért a stresszválaszban és immunrendszer szabályozásában is résztvevő neuroendokrin rendszer, a HPA (hipotalamusz-hipofízis-mellékvese) tengely felelhet. Ezt kísérleteik igazolták is, és azt is megállapították, hogy a folyamathoz egy CXCR4 nevű szabályozó fehérje is szükséges. További vizsgálatok feltárták, hogy az akut stressz során aktív, úgynevezett paraventricularis hipotalamusz mag (PVH) a kortikotropinfelszabadító hormont (CRH) termelő idegsejteken keresztül hat a HPA tengelyre, és végül a monociták, B- és T-sejtek szervezeten belüli helyzetére.

A neutrofil sejtek vándorlását először a szimpatikus idegrendszerhez kívánták kötni, de a fejlett, fény segítségével idegsejtek aktivitását befolyásoló optogenetikai módszerrel végzett kísérleteik megcáfolták a kezdeti hipotézist. Így egy neutrofil granulocitákra ható kémiai faktort, a CXCL1 peptidet kezdték el alaposabban vizsgálni, és kimutatták, hogy az az egereket érő stressz során, a vázizomzatban keletkezett, nagyon erős izomaktiváció hatására. Innen már csak azt kellett megoldani, hogy mi vezérli a CXCL1 termelődését – mint kiderült, a motoros kéreg, amit optogenetikai vizsgálattal sikerült igazolni.

De hogyan hat mindez az immunválaszra?

Poller és kollégái ezután arra voltak kíváncsiak, hogy a neutrofil granulociták nagymértékű megjelenése a vérben, illetve a limfociták nyirokcsomókból való ideiglenes távozása, ami limitálhatja az adaptív immunválaszt, hogyan hat megbetegedések lefolyására. Egy RNA-Seq-nek nevezett (a sejtben DNS-ről átíródó RNS-t azonosító) technológia segítségével változásokat találtak a neutrofil sejtekben stressz hatására, például előrehaladott érést, ami a kutatók szerint megnöveli a képességüket a gyulladási folyamatok szabályozására. Megállapították, hogy egyes körülmények közt az adaptív immunsejtek nyirokcsomókból való kiürülése akár előnyös is lehet, mert ez korlátozza az autoimmunitást. Ezt igazolta az is, hogy az agy gyulladásos autoimmun folyamatainak modellezésére létrehozott (EAE) egereknél a stressz megállította a betegség kialakulását és előrehaladását.

A kutatók fő kérdése persze az volt, hogy az a folyamat, amikor a B- és T-limfociták a nyirokcsomókból stressz hatására a csontvelőbe távoznak, miként befolyásolja a fertőzésekre adott immunválaszt. A kutatók az emberi ACE2 receptorokkal rendelkező egereket először a covidot okozó SARS-CoV-2 vírusnak tették ki. A mozgásuk korlátozásával stressznek kitett egerekben a kontrollként használt állatokhoz képest kevesebb B- és T-sejtet mutattak ki a tüdőhöz közeli nyirokcsomókban 7 nap után, viszont nagyobb vírusszintet találtak náluk, és több is pusztult el közülük a fertőzés következtében.

Ezután más egereket A(H1N1) influenzavírussal fertőztek meg, és a covidhoz hasonlóan a stressz alatt lévő egereknél itt is kevesebb B- és T-sejtet találtak, ahogy a tüdőben mért vírusszint is magasabbnak bizonyult náluk, ami jelentős egészségromlással járt. A kutatók úgy vélik, mindez arra utal, hogy a vírusos fertőzés elején jelentkező akut stressz – legalábbis egereknél – korlátozza a fertőzésekre adott adaptív immunválasz hatásosságát. Azt is bizonyították, hogy a limfocitákat a hipotalamusz PVH magjában zajló aktivitás befolyásolja, ami stressz esetén korlátozza a vírusos fertőzésre adott válasz hatásosságát, és súlyosbítja a betegség lefolyását.

A kutatók szerint az egerekkel végzett kísérleteik megmutatták, hogy az agy különböző régiói eltérő módon, de gyorsan kihatnak a fehérvérsejtekre pszichológiai stressz esetén, ami befolyásolja az immunrendszer működését. Azonban, ahogy ilyenkor szokás, arra is felhívják a figyelmet, hogy az idegrendszert és az immunrendszert összekötő szabályozó útvonalak alaposabb megismeréséhez további kutatásokra van szükség.

Kapcsolódó cikkek a Qubiten: