Közel egy éve, 2020. január 28-án jelent meg a Qubit első részletes koronavírus-cikke, amelyben a kínai Vuhanban felbukkant kórokozó legfontosabb jellemzőit és az akkori járványhelyzetet foglaltuk össze. Mit tudtunk akkor, mit tudunk ma, és mit hoz a jövő? Aki válaszol: Müller Viktor egyetemi docens, az ELTE TTK oktatási dékánhelyettese, vírusos fertőzésekkel, járványok modellezésével, az immunrendszer és a kórokozók evolúciójával foglalkozó biológus.

Tavaly január végén a koronavírusról kirajzolódó kép sok szempontból a 2002-2003 közötti SARS- járvány kórokozójáéra, a SARS-CoV-éra hasonlított. Ekkor a korai kínai adatok alapján úgy tűnt, hogy a fertőzöttek többségénél súlyos tüdőgyulladás alakul ki, és a megbetegedés 4-14 százalékuknál halálos kimenetelű lehet. A hibahatár lefedte a SARS közel 9-10 százalékos halálozási rátáját. Február elején az Imperial College London modellező csoportja Neil Ferguson epidemiológus vezetésével 1 százalék körülre becsülte a halálozást a fertőzöttek körében. Március 20-án a Lancetben közzétett tanulmányukban megállapították, hogy Kínában a fertőzöttek körében hozzávetőleg 0,66 százalék lehetett az életkorra átlagolt halálozási ráta, és feltártál a ma már közismert jelentős életkori eltérését is.

Kínai és nemzetközi szakemberek 2020 januárjában rengeteg fontos információt derítettek ki az akkor még 2019-nCoV-ként ismert SARS-CoV-2 vírusról. Ezek közül kétségtelenül a legfontosabb a vírus RNS genomjának feltárása volt, ami lehetővé tette a kórokozó működésének megértését, rokonsági kapcsolatainak feltárását és a lenyűgöző hatásosságú mRNS-oltások és más vakcinák kifejlesztését.

Februárban már látszott, hogy a járvány nem fog megállni

2020. január 28-án 4500 felderített fertőzésről tudtunk, amiknek túlnyomó többségét Vuhanból és a kínai Hupej tartományból jelentették. Visszatekintve fontos figyelmeztető jelnek tűnik a pont aznap közölt hír, miszerint Németországban és Japánban is dokumentálták a vírus nem közeli hozzátartozók közötti átadását.

„Arra emlékszem, hogy február közepén egy összejövetelen már azt mondtam, hogy most már nem ússzuk meg a világjárványt – eleveníti fel Müller Viktor az egy évvel ezelőtti helyzetet. – Visszatekintve, erre valószínűleg nem volt sok esély egy ennyire hatékonyan terjedő, gyakran tünetmentes fertőzést okozó és viszonylag hosszú lappangási idejű vírus esetén. Igazából megfordítanám a kérdést: az volt megdöbbentő, hogy a kínai kormány egyáltalán megpróbálta a járvány kioltását példátlanul erős lezárásokkal. Addig az általános elgondolás az volt, hogy ilyen típusú járványt nem lehet karanténnal megállítani. Az, hogy lokálisan sikerült, leckét adott az egész világnak, és alapvetően befolyásolta később a többi kormány reagálását. Ugyanakkor az is kiderült, hogy a vírus a minden korábbinál összekötöttebb világunkban nagyon hamar kikerült Kínából, így a helyi siker már nem állíthatta meg a világjárványt, a Kínában megvalósított kontroll pedig a világ legtöbb országában nem volt lehetséges."

A vírus örökítőanyagának feltérképezése és változásának követése rendkívül fontosnak bizonyult

A koronavírus genomjának első feltárása és annak januári publikálása nemzetközi adatbázisokba nagyon fontos lépés volt a vírus működésének és rokonsági kapcsolatainak megértéséhez. Így tudtuk már a járvány első heteiben, hogy a vírus a SARS rokona, és genomja 82 százalékos egyezést mutat a korábbi koronavíruséval. A genom vizsgálata segített azt is megérteni, hogy az új koronavírus S-fehérjéjének alegysége az emberi sejtek ACE-2 receptorához kapcsolódik, és ezt használja ki a sejtekbe való bejutásra.

A járvány előrehaladtával az egyre több mintából származó genetikai információ feltérképezése lehetővé tette, hogy a kutatók minden korábbinál pontosabban kövessék a járvány terjedését és a vírus evolúcióját. Amint arról tavaly márciusi összefoglalónkban írtunk, a vírus genomjának változásai úgynevezett filogenetikai vizsgálatokkal megállapíthatóvá teszik a változatok közötti evolúciós rokonságot, és ez megalapozta a járvány alakulásának, a vírus országokon belüli vagy országok közti terjedésének követését. A genom-nyomkövetés, amikor nagyszámú koronavírus- minta genetikai információját határozzák meg különböző országokban, egyfajta jelzőrendszerként is funkcionál. Ennek a genom-nyomkövetésnek köszönhető, hogy később sikerült felfedezni a koronavírus három lényegesnek tűnő új változatát, a brit, a dél-afrikai és a brazil variánsokat, amelyek S-fehérjéjén és máshol található mutációi jelentős aggodalmat keltettek a kutatók körében.

De hogyan segítette a genomok ezerszámra történő feltárása a szakemberek és a döntéshozók munkáját, és mennyire volt fontos a genom-nyomkövetés a jelentősebb vírusvariánsok felderítésében?

„A genomok feltérképezése és elemzése nagyon fontos a terjedési mintázatok megértésében, ami az intézkedések hatásosságáról is adott információt – állítja Müller Viktor. – A hazai genomok elemzéséből tudtuk meg például, hogy Magyarországon az első hullámot gyakorlatilag teljesen sikerült elfojtani, működtek az intézkedések. A második hullám genomjai arról árulkodnak, hogy a hazánkban most fertőző vírusok nem az első hullám túlélőinek leszármazottai, hanem újabb importból származnak, és a második hullám külföldön azonosított vírusváltozataival mutatnak közelebbi rokonságot.

A mostanában sokat emlegetett angliai, dél-afrikai és egyéb változatok gyors felismerése lehetetlen lett volna a genomok folyamatos szúrópróbaszerű vizsgálata nélkül. Az, hogy a terjedésük viszonylag kezdeti szakaszában felfigyeltünk rájuk, több időt és lehetőséget ad arra, hogy felkészüljünk ellenük. Úgy gondolom egyébként, hogy ennek a tanulságnak hosszú távon pozitív hozadéka is lesz: a most megerősített monitorozó kapacitást a kormányok jó eséllyel fenn fogják tartani, esetleg tovább bővítik – jó esetben nemzetközi együttműködések keretében –, így a következő világjárvány felkészültebben ér minket."

Csalódást okoztak az antivirális terápiák

Amint azt egy tavaly márciusi cikkünkben kifejtettük, léteznek egyes vírusos fertőzések kezelésére hatásos gyógyszerek, amelyek különböző megoldásokkal képesek gátolni a vírusok sejtjeinkben való megsokszorozódását.

Emiatt már a járvány első heteiben óriási figyelmet kaptak a koronavírus ellen potenciálisan bevethető antivirális gyógyszerek és terápiák. Ezek közt szinte rögtön vezető helyet foglalt el a Gilead Sciences által kifejlesztett Remdesivir, egy intravénásan alkalmazott, széles spektrumú, úgynevezett ribonukleotid-analóg antivirális gyógyszer. Ennek hatóanyaga a vírus éppen készülő RNS-láncába épülve meggátolja az RNS létrehozásához szükséges kulcsfontosságú RNS-dependens RNS polimeráz enzim működését, azaz meggátolja vagy mérsékli a vírus sokszorozódását.

Az, hogy a Remdesivir rögtön a reflektorfénybe került, nagyrészt Timothy Sheahan virológusnak és kollégáinak köszönhető, akik egy 2020 januárjában a Nature Communications folyóiratban közölt tanulmányukban igazolták a gyógyszer hatásosságát, in vitro és egereken végzett in vivo kísérletekben a MERS-koronavírus fertőzés kezelésére. Később megismételték ezeket a kísérleteket már a SARS-CoV-2 vírussal, és hasonló eredményekre jutottak. Ezek alapján a gyógyszert klinikai vizsgálatoknak vetették alá, csakhogy azok eredményei többnyire csalódást okoztak. (A teljes képhez hozzátartozik, hogy egy a Nature Communicationsben decemberben publikált tanulmány bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a Remdesivir valóban képes antivirális hatást kifejteni az emberi szervezetben, és alkalmazása egyes pácienseknél alkalmazása hasznos lehet.)

Felmerültek más antivirális hatóanyagok is, mint a Remdesivirhez hasonló működésű nukleozid-analóg Molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801), amely jelenleg is klinikai vizsgálatok alatt áll. Ennek nagy előnye, hogy amennyiben hatásosnak és biztonságosnak bizonyul, az intravénás Remdesivirrel ellentétben tabletta formájában is alkalmazható.

„Akut, azaz gyorsan lezajló vírusfertőzések ellen nehéz érdemben ható gyógyszereket kifejleszteni – mondja Müller. – Ez eddig is így volt, és a koronavírus elleni elképesztő kutatási erőfeszítés is ezt a képet erősítette meg. Mire diagnosztizáljuk a fertőzést és elkezdjük a kezelést, a betegséget, tüneteket okozó folyamatok egy része már önjáró, a vírus hatékony blokkolása sem állíthatja meg őket. Talán bizonyos esetekben megkerülhető lesz a probléma profilaktikus, azaz már a fertőződés előtt adagolt gyógyszerekkel, de ennek nyilván csak komoly fertőzési kockázat és elenyésző mellékhatásokkal rendelkező szerek esetén van értelme. Ellenben nagyon komoly sikereket ért el a tudomány a krónikus vírusfertőzések (HIV, hepatitisz C) ellen fejlesztett gyógyszerekkel."

Kialakul-e a koronavírus elleni védettség, és ha igen, meddig tart?

Végül van egy olyan terület, amelyről egy éve szinte semmit nem tudtunk, illetve a válaszokra legfeljebb a korábbi vírusokkal szerzett tapasztalatok alapján lehetett következtetni. Ez pedig annak a kérdése, hogy milyen fokú és meddig tartó védettséget szerez az, aki átesik a SARS-CoV-2 fertőzésen. Az elmúlt hónapokban megjelent kutatások alapján a fertőzést követő védettség, legalábbis ami a neutralizáló antitesteket illeti, akár 6-8 hónapig is tarthat. Az ugyanakkor már kevésbé világos, hogy ez a védettség pontosan meddig elég az újrafertőződés megakadályozására a fertőzésen átesettek többségénél.

De milyen szerepet játszanak a T-sejtek és B-sejtek a fertőzésre adott kezdeti, illetve hosszú távú válaszban, és kell-e attól tartanunk, hogy a mostani vagy jövőbeli variánsok kikerülhetik a fertőzés vagy a vakcinák által megszerzett védettséget?

„A védettség időtartamát illetően elég nagy a bizonytalanság, de azt mindenképpen hozzá kell tennem, hogy a védettség nem fekete-fehér, vagyis nem úgy zajlik a dolog, hogy valahány hónapig teljes a védelem, utána pedig varázsütésre eltűnik – magyarázza Müller Viktor. – Könnyen elképzelhető például, hogy van egy olyan átmeneti időszak, amikor az újrafertőződés esélye már viszonylag magas, de a súlyos tünetek kialakulása ellen még elég jó védelmet biztosít a gyengülő immunmemória. De jelentős különbség lehet az egyes emberek között is, például attól függően, hogy mennyire súlyos vagy enyhe tünetekkel vészelték át a fertőzést (az előbbi erősebb, hosszabban tartó védelmet biztosít). Számomra egyébként a közelmúlt legrosszabb híre, hogy Brazíliában novemberben erőteljes második járványhullám kezdődött. Ez nemcsak önmagában rossz hír, hanem azért is, mert ott nagyon erős volt az első hullám, egyes becslések szerint a lakosság háromnegyede is áteshetett a fertőzésen. Ez alapján sokan arra számítottunk, hogy a második hullám lényegesen kisebb, vagy legalább lényegesen kevésbé halálos lesz – sajnos most nem ezt látjuk. Egyelőre nyitott kérdés, hogy a jelenlegi hullám mennyire köszönhető a nemrég azonosított brazil változatnak, de a hullám elején vizsgált minták nagyobb részét még az eredeti törzs adta. Ez utalhat arra, hogy a (valószínűleg az enyhe lefolyású) fertőzések többsége fél éven túl nem biztosított érdemben védelmet. Ha mégis az új változatnak van meghatározó szerepe az új brazil járványhullámban (december második felében már a minták körülbelül 40 százalékát adta az új mutáns), akkor pedig arra gondolhatunk, hogy az új változat ellen nem véd hatékonyan a régi ellen kialakult immunválasz. Voltaképp egyik alternatíva sem kecsegtető.

Az optimizmusom azért nem adom fel teljesen. Ha egy találkozás esetleg nem is nyújt tartós védelmet, az ismételt emlékeztetők bizonyosan egyre erősebbé és hatékonyabbá teszik a koronavírus elleni immunválaszt. Nem is csak az erősségről van szó: ha az immunrendszer már többféle változattal találkozott, egyre jobban megtanul »általánosítani« és felismerni a vírustörzsek közös, kevésbé változó vonásait, így a későbbiekben az új variánsok ellen is hatékonyabb lesz (ebben a T-sejteknek és a B-sejteknek is szerepük van). Az immunrendszer tanulása sok tekintetben párhuzamba állítható azzal, ahogy az agyunk tanul. És most már egyre többek számára elérhetők lesznek a védőoltások, amelyekkel már az első találkozás előtt elkezdhetjük tanítani az immunrendszert, vagy később is megerősíthetjük a tudását. Jó okunk van bízni benne, hogy a védőoltások a tünetmentes fertőzéseknél erősebb védettséget alakíthatnak ki. Ha pedig valamelyik vírustörzs kikerüli egy vakcina hatását, akkor az oltóanyagot gyorsan az új változathoz lehet igazítani."

Kapcsolódó cikk a Qubiten:

link Forrás