Új őssejtterápiák hozhatnak áttörést a Parkinson-kór kezelésében, már csak elég hatásosnak kell bizonyulniuk
Egyre jobban értjük, hogy milyen biológiai folyamatok vezetnek a Parkinson-kór kialakulásához, aminek kezelésében új, innovatív terápiák hozhatnak áttörést. Két, nemrég lezárult klinikai vizsgálat eredménye arra utal, hogy az őssejtterápiák képesek biztonságos módon pótolni a betegség következtében elhalt idegsejteket, ami enyhítheti a kórral járó nyugalmi remegést és más mozgásszervi tüneteket.
Az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban folytatott vizsgálatokat „jelentős előrelépésnek” nevezte Malin Parmar, a svéd Lundi Egyetem őssejtbiológusa a Nature hírportáljának. Az őssejtek, amelyek különböző sejtekké képesek differenciálódni, pótolhatják a Parkinson-kórban elpusztuló dopamintermelő (dopaminerg) idegsejteket, amelyek tömegesen halnak el a középagy feketeállományában. Az egyszeri beavatkozás ezzel a betegség tünetei mögött álló alapvető folyamatot célozná meg, és elméletben kiküszöbölheti a jelenlegi gyógyszeres kezelések számos hátrányát.
A Viviane Tabar és kollégái, valamint Jun Takahashi és munkatársai által folytatott korai fázisú klinikai vizsgálatok célja elsősorban az volt, hogy az őssejtterápiák biztonságosságát igazolják, és nem a hatásosságukat. A Nature folyóiratban áprilisban közölt tanulmányok szerint az őssejtekből létrehozott idegsejtek bejuttatása nem járt komoly mellékhatásokkal, és a sejtek a beavatkozások után hónapokkal is életképesek maradtak, valamint előállították a kulcsfontosságú ingerületátvivő anyagot.
A kezelésben részesült páciensek egy részének tünetei ráadásul javulást mutattak, és így a betegek kevesebb segítségre szorultak. Ennek az eredménynek az értékelésével kapcsolatban független kutatók egyelőre óvatosságra intenek, mivel a két vizsgálatba együttvéve kevesebb mint 20 pácienst vontak be. „Néhány beteg kissé jobban lett, mások állapota pedig nem romlott” – mondta a portálnak Jeanne Loring, a kaliforniai Scripps Kutatóintézet őssejtkutatója. Ennek hátterében az állhat, hogy a vizsgálatokban viszonylag kis mennyiségű sejtet injektáltak be a páciensek agyába.
A Parkinson-kór a második leggyakoribb neurodegeneratív megbetegedés, amivel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint világszerte több mint 8 millióan küzdenek. A betegség becslések szerint az érintettek 5-13 százalékánál öröklött és bizonyos génhibákhoz köthető – az elmúlt években ezeknek a génmutációknak a feltárása hozzásegített a Parkinson-kórt okozó sejtszintű és molekuláris folyamatok megértéséhez. Eközben az őssejtbiológia és a biotechnológia fejlődésével felgyorsult a Parkinson-kór elleni őssejtterápiák fejlesztése is, olyannyira, hogy egyszerre több klinikai vizsgálat is folyamatban van – a mostani kutatásokat kommentáló Parmar és Loring is vezetnek egyet-egyet.
Két különálló betegségtípust takarhat a Parkinson-kór
A Parkinson-kór leginkább mozgásszervi tüneteiről, a nyugalmi remegésről, az izommerevségről és az egyensúlyzavarról ismert, de a komplex megbetegedés számos nem mozgásszervi tünettel is járhat, példádul alvászavarokkal, szaglásvesztéssel, depresszióval vagy kognitív hanyatlással. Ráadásul a tünetek megjelenése, valamint a betegség lefolyása egyénenként annyira eltérő lehet, hogy egyes kutatók a Parkinson-kór alapvető újragondolását sürgetik.
Köztük van Per Borghammer neurobiológus is, aki évekkel ezelőtt felismerte, hogy a később Parkinson-kórral diagnosztizált pácienseknél igen gyakran előforduló, REM fázisban fellépő alvászavar (RBD), amely az álmok fizikai cselekvéssel történő megjelenítésével jár, nem fordult elő minden parkinsonos betegnél. „Ekkor rájöttem, hogy a Parkinson-kórnak legalább két típusa van” – mondta nemrég a New Scientistnek a dániai Aarhusi Egyetemen dolgozó kutató.
Az egyik esetben az idegsejtek elvesztése közvetlenül az agyban kezdődhet („brain-first”), míg a másik esetben az agyon kívül, a testet behálózó autonóm idegrendszerben („body-first”). „Ez két teljesen eltérő kategória, mindennemű átfedés nélkül” – mondta Borghammer, aki szerint ha tényleg léteznek sejtszintű, genetikai és molekuláris különbségek a két típus lefolyásában, akkor azok új terápiás célpontokként szolgálhatnak.
A három tettes: a fehérjecsomók, a mitokondrium zavara és az agyi gyulladás
A Parkinson-kórt a dopaminerg sejtek feketeállományban bekövetkező pusztulása, valamint az idegsejtekben Lewy-testeknek nevezett fehérjecsomók egyidejű megjelenése jellemzi – írta Werner Poewe, az Innsbrucki Orvosi Egyetem neurológusa és kutatócsoportja abban a 2017-ben megjelent átfogó tanulmányban, amely a betegségről meglévő ismereteket foglalja össze. Mai tudásunk szerint a dopaminerg sejtek pusztulásához a fehérjecsomók kialakulása, a mitokondriumnak nevezett energiatermelő sejtszervecskék működési zavara és ennek következményei, valamint agyi gyulladásos folyamatok vezethetnek. Ezek a kutatók szerint egyfajta ördögi kört alkotnak, és egymást erősítik.
A Lewy-testek nagyrészt hibásan feltekeredett, vagyis valamilyen probléma folytán rossz háromdimenziós szerkezetbe rendeződött alfa-szinukleinekből állnak. Ezek a fehérjék sejtbeli transzportfolyamatokban játszanak kulcsszerepet, köztük az ingerületátvivő anyagokat szállító szinaptikus vezikulák mozgásának szabályozásában, és a neurotranszmitterek kibocsátásában. Normális esetben a hibásan feltekeredett fehérjék nem gyűlnének fel, így a fehérjecsomók kialakulásában két sejtbeli „tisztító folyamat” (ubikvitin-proteaszóma rendszer és a makroautofágia) gyengélkedése is vétkes. Ez pedig nem véletlen, az öregedéssel ugyanis mindkét rendszer veszít hatékonyságából – és egy idő után magának az alfa-szinukleinnek a felgyülemlése is gátolja őket.
Egyre több bizonyíték van arra is, hogy miután az alfa-szinuklein fehérjecsomók megjelennek egyes sejtekben, évek vagy évtizedek alatt más idegrendszeri és agyi régiókba is el tudnak jutni, a feltekeredési hibákat továbbadó prionokhoz hasonlóan, sejtről sejtre terjedve. Ez egyben lehetővé teheti azt is, hogy Borghammer hipotézisével összhangban a Parkinson-kór egyes esetekben az autonóm idegrendszerben, valahol az emésztőrendszer tájékán kezdődjön, és onnan jusson el az agyig – ami állatkísérletek alapján lehetségesnek tűnik.
De az utóbbi évek kutatásai az alfa-szinukleinek mellett egy másik kulcsfontosságú mechanizmust is megvilágítottak, mégpedig a mitokondriumok fokozódó működési zavarát. Ez vezethet végül ahhoz az energiahiányhoz, ami a dopaminerg sejtek különösen hosszú axon nyúlványának a hanyatlását kiváltja. A Parkinson-kór előrehaladásában alapvető szerepet játszanak az agyi gyulladásos folyamatok is, amiknek mechanizmusait magyar kutatók is vizsgálják. A gyulladásos immunválasz nemcsak az idegsejtek citotoxikus T-sejtek által kiváltott sejthalálához vezethet, hanem elősegítheti az alfa-szinuklein fehérjék hibás feltekeredését is.
Mostanra értek be az őssejtterápiák
A pluripotens őssejtek több különleges jellemzővel bírnak: szinte a végtelenségig képesek osztódni és szinte bármilyen sejttípussá differenciálódni. Ezek nemcsak embriókban fordulnak elő, hanem mesterségesen is előállíthatók felnőtt testi sejtekből (indukált pluripotens sejtek, iPSCs), írja véleménycikkében Okano Hidejuki japán őssejtkutató. Tavaly év végén 115 különböző őssejtterápia klinikai vizsgálata volt folyamatban – és a központi idegrendszeri betegségeket célzó terápiák közül a Parkinson-kór elleniek vannak a leginkább előrehaladott stádiumban.
Az alapvető megközelítést, ami a levodopával történő dopaminpótlás helyett közvetlenül a dopamintermelő idegsejtek helyettesítését célozza, még az 1980-as évek végén dolgozták ki. Ezeknek a korai kísérleti terápiáknak az eredményei ígéretesnek bizonyultak, de magzati agyszövetet alkalmaztak, amelynek beszerzése nehézkes és etikailag aggályos volt. A Parkinson-kórt célzó modern őssejtterápiáknál, amiket már közel egy évtizede tesztelnek állatokon, már nincsenek ilyen problémák, mivel a mesterségesen indukált pluripotens őssejtekből hatalmas mennyiségű dopaminerg idegsejt hozható létre. Ha viszont nem az adott egyén sejtjeit használják fel, továbbra is szükség van immunszupresszív terápiára, hogy az immunrendszer ne lökje ki a transzplantált sejteket.
A mostani két klinikai vizsgálat közül a nagyobbikat az Egyesült Államokban és Kanadában bonyolították le. Viviane Tabar idegsebész és őssejtbiológus, valamint kollégái 9 férfit és 3 nőt vontak be a kutatásukba, akiknek az átlagéletkora 67 év volt. A szakemberek embrionális őssejtekből (hES) hoztak létre idegi progenitor sejteket, majd azokat a páciensek előagyában található, a feketeállománnyal összeköttetésben álló jobb és bal oldali putamen magvakba ültették, ahova elérnek a Parkinson-kórban károsodó dopaminerg sejtek axonjai.
A tizenkét résztvevőből öten kisebb dózist, 0,9 millió sejtet, heten pedig nagyobbat, 2,7 millió sejtet kaptak, azzal a reménnyel, hogy közülük 100-300 ezer sejt túlélhet és dopamintermelő idegsejtté válhat (az egészséges agyban 300 ezer dopaminerg idegsejt található). Emellett 12 hónapon át immunszupresszív terápiában részesültek, hogy a sejtek ne lökődjenek ki. A 18 hónapos megfigyelési időszakban a pácienseknél az MRI vizsgálatok a dopamintermelés növekedését mutatták, ami arra mutat, hogy egyes, újonnan bejuttatott idegsejtek az immunszupresszió után is megmaradtak.
Azok a résztvevők, akik a kisebb dózist kapták, 9 pontos javulást mutattak egy, a Parkinson-kór tüneteinek alakulását mérő teszten, míg a nagyobb dózisban részesülő résztvevők pontszáma 23-mal nőtt. A teszt az egyén mindennapi tevékenységét, fájdalomszintjét, alvási és étkezési szokásait hivatott értékelni – de Agnete Kirkeby, a Nature hírportáljának nyilatkozó őssejtkutató szerint éppen ezért szubjektív és a placebohatás által befolyásolható lehet.
A másik, Takahasi Dzsun őssejtkutató és kollégái által lefolytatott klinikai vizsgálatban felnőtt testi sejtekből mesterségesen létrehozott pluripotens őssejteket vetettek be, amiket dopamintermelő progenitor sejtté indukáltak. A sejteket ezután négy férfi és három nő putamenjeibe ültették be, akik ezután 15 hónapig részesültek immunszupresszív kezelésben. Három résztvevő 5 millió sejtet, négy pedig 11 millió sejtet kapott, amiből 150-300 ezer idegsejt megmaradására számítottak. „Ez az alacsony [idegsejt] túlélési ráta egy komoly probléma, amit meg kell oldani” – mondta Takahasi.
Hasonlóan az amerikai-kanadai vizsgálathoz, a japán kutatók a dopaminszint növekedését figyelték meg az őssejtterápiával kezelt páciensek többségénél. A résztvevők tünetei átlagosan 10 pontos javulást mutattak, köztük a nyugalmi remegés intenzitásában és abban, hogy mindennapi teendőik elvégzésében mekkora segítségére szorulnak. A klinikai vizsgálatok eredményeit a Nature-nek kommentáló Okano szerint az eredmények bíztatóak, mert azt mutatják, hogy a nem saját sejtek beültetése (allotranszplantáció) valószínűleg biztonságos kezelési út lehet.
Más kutatók, köztük Kirkeby szerint a klinikai vizsgálatok eredményei elég ígéretesek ahhoz, hogy alátámasszák nagyobb létszámú, késői fázisú klinikai vizsgálatok lefolytatását, amelyek már kifejezetten a terápiák hatásosságát tesztelnék. És erre van is fogadókészség, januárban ugyanis a Tabar és kollégáinak klinikai vizsgálatát pénzelő Bluerock Therapeutics biotechnológiai cég bejelentette, hogy még idén elindít egy ilyen, harmadik fázisú vizsgálatot.
Nem kellene elsietni a klinikai alkalmazásukat
Bár a két klinikai vizsgálat eredményei biztatóak, a Nature szerkesztői vezércikkben figyelmeztet arra, hogy nem szabad elsietnie az őssejtterápiák klinikai alkalmazását. A folyóirat szerint annyi időt kell hagyni a kutatóknak, amennyi csak szükséges, hogy befejezzék a terápiák biztonságosságának és hatásosságának ellenőrzését.
Ennek különös jelentősége van most, amikor több országban, köztük az őssejtterápiák terén élen járó Japánban az innovatív gyógyszerek és terápiák jóváhagyásának felgyorsításán munkálkodnak. Ennek a felgyorsított procedúrának a keretében az ázsiai ország korábban olyan sejt- és génterápiákat is engedélyezett, amik végül nem bizonyultak elég hatásosnak – igaz, a biztonságosságukkal nem merült fel probléma.
De a Sumitomo Pharma japán gyógyszercég, amellyel Takahasiék együttműködnek, még idén el szeretné fogadtatni a Parkinson-elleni őssejtterápiát. „A regeneratív orvoslás egy izgalmas és ígéretes tudományterület, és kutatóknak évtizedekbe telt, hogy azt a klinikai alkalmazás küszöbéig juttassák. A szabályozó hatóságoknak most világszerte ügyelniük kell arra, hogy ne kockáztassák ezt azzal, hogy elsietik a folyamatot, amelynek már a vége felé járunk” – írták a Nature szerkesztői. Emellett a hatóságoknak és döntéshozóknak arra is érdemes gondolniuk, hogy miként tehetők hozzáférhetővé az őssejtterápiák az átlagembereknek, mivel az ilyenek költsége most átlagosan 5 és 50 ezer dollár (1,8 és 18 millió forint) között mozog, ami még akkor is túl nagy összeg, ha több évnyi vagy évtizednyi gyógyszeres kezelést lehetne kiváltani vele.
Kapcsolódó cikkek a Qubiten:
.svg){kind=link}