Nem elképzelhetetlen, hogy egy mutálódó vírus súlyosabb vagy merőben más betegséget okoz

Nincsen jövőnk tudomány nélkül, nincsen Qubit nélkületek. Támogasd a munkánkat!

Megjelent egy új vírusvariáns Nagy Britanniában, és megint lehet szalagcímben lehozni, hogy virulensebb, halálosabb, jobban terjed, és különben is mind meghalunk. A tudományos hozzáállás pedig az, hogy nem tudjuk. A kutatóknak figyelniük kell az új variánsokat, meg terjedhetnek másképp, okozhatnak más betegséget és lehet más a terjedésük dinamikája, mint a korábbi változatoké. A rövid távú járványtani adatok, amelyek az új variáns gyorsabb terjedésre utalnak bizonyos körzetekben, ezt nem támasztják alá, de nem is cáfolják. A meglevő adatok óvatos kezelésére hívja fel a figyelmet Vincent Racaniello, a Columbia Egyetem virológiaprofesszora ebben a videójában (akit érdekel egy teljes idei virológiakurzust is végighallgathat tőle itt). Járjunk egy kicsit utána, mi is itt a probléma!

Akár apró változás is okozhat nagy különbséget a virulenciában

Szögezzük le, hogy nem elképzelhetetlen, hogy egy mutáció merőben más, akár súlyosabb lefolyású betegséget okoz. A Zika-vírus például 1947 óta ismert, és a Dengue-lázhoz hasonló tüneteket produkál; a betegség lefolyása enyhe. Viszont megjelent egy olyan mutációja, ami fejlődési rendellenességet (kisfejűséget) okoz magzatokban. Ez a változat valamikor 2013 környékén jelenhetett meg, és főleg Polinéziában és Dél-Amerikában terjedt el. Az inkriminált mutáció a 139. pozícióban a szerin aszparaginra való cseréjét okozza (S139N, ezt a jelölést meg is jegyezhetjük: az első betű, az S az eredeti aminosav egybetűs jele, a 139-es szám a fehérjében betöltött pozíció, az utolsó betű, az N pedig a mutáns aminosav. A mutáció az RNS-ben történik, az aminosavváltozás a hatása.). Ez csak egy példa a közelmúltból arra, hogy bizony egy régebben ismert vírusban is megjelenthet egy új törzs, ami új betegséget okoz.

Minden vírus mindig mutálódik

Biztosan sokszor sokan leírták, de nem lehet elégszer hangsúlyozni, hogy a vírusok (és amúgy minden élőlény is) minden másoláskor változhatnak. Az RNS-örökítő anyagukban bekövetkező változást nevezzük mutációnak. Ez csak annyit jelent, hogy a SARS-CoV-2 nagyjából 30 ezer A/C/G/U betűből álló genetikai információja valahol megváltozik. Ennek a hatását általában nem tudjuk, de az a tapasztalat, hogy a mutációk zöme vagy káros az adott valami számára (élőlényt ebben az esetben nem írhatok), vagy semleges. A káros nagyon sok mindent jelenthet: nem lesz képes bejutni a sejtbe vagy kevésbé hatékonyan jut be, ott nem másolódik, esetleg nem képes összeállni, stb. A semleges mutáció azt jelenti, hogy a mutáció a változás ellenére ugyanúgy működik, mint az eredeti (legalábbis méréshatáron belül). A vírus szempontjából a javulás ritka esemény.

A változások, amelyeket észlelünk, kitűnően alkalmasak arra, hogy figyeljük a kórokozó útját. A magyar minták elemzése is pont arra jó, hogy tudjuk, honnan hurcolták be a fertőzést az országba. Ez úgynevezett filogeográfia-vizsgálat, amivel a variánsokat és azok elterjedési területeit vizsgáljuk. Ha nagyon sok fertőzöttből ismert a szekvencia, akkor még kontaktkutatásra, a fertőzési útvonalak feltérképezésére is használható.

A virológusok és járványtani szakemberek különösen a tüskefehérje változásaira figyelnek, mert az specifikus a vírusra, függ tőle a fertőzőképessége, és a fejlesztés alatt álló vakcinák egy része ez ellen termeltet ellenanyagot, tehát változása csökkentheti az oltás hatásosságát. Ezért is hírértékű, amikor egy új variáns jelenik meg az ezen fehérjét kódoló szekvenciában, és ezért figyelik közelről a szakemberek.

A vírus változás nélkül is gyorsabban terjedhet 

A mozgásunkat, találkozásainkat korlátozó intézkedések célja a járvány terjedésének csökkentése. Azaz a terjedés nemcsak a kórokozótól, hanem magától a társadalomtól is függ. Ha ez nem lenne így, nem lenne értelme semmilyen korlátozó intézkedésnek, és idén tavasszal nem lehetett volna megállítani a járvány kiteljesedését. A vírus terjedése függ a viselkedésünktől is. Pontosan ugyanaz a vírus (tegyük fel, hogy nem változik, ami persze lehetetlen, de tegyük fel) terjedhet nagyon gyorsan, ha COVID-partikat rendezünk, vagy zárt térben sokan tartózkodunk, és nagyon lassan, ha fegyelmezetten betartjuk az előírásokat.

Azt is tudjuk, hogy a járvány főleg a szuperterjesztő eseményeken múlik, azaz a fertőzések zöméért a fertőzöttek egy kicsiny része felelős. Egy-egy ilyen szuperterjesztési esemény az esetek lokális robbanásához vezethet. Ha lehetséges a szuperterjesztés, valószínűsíthető, hogy nem 2-3 ember találkozott véletlenül kutyasétáltatás során, és lehetséges, hogy az adott területen nem olyan fegyelmezettek az emberek, mint kellene. Ez okozhat más régiókhoz képest gyorsabb terjedést, és lokálisan hirtelen dominánssá váló variánst.

Egy variáns lokális dominanciája nem jelenti, hogy az valamilyen módon jobb, előnyösebb. Létezik egy alapítóhatásnak nevezett evolúciós mechanizmus, amelynek során egy új élőhely meghódításakor (ilyen új élőhely a fogékony emberpopuláció a vírus számára), egy területen az a variáns szaporodhat el, amelyik odaér, és ez a faj teljes genetikai diverzitásának csak egy része. Így tehát egy-egy tulajdonság (vírusváltozat) nem azért jellemző egy adott helyen, mert adaptív, hanem azért, mert az ért oda először, és az tudott részt venni egy szuperterjesztő eseményen.

Ez természetesen csak egy lehetséges forgatókönyv. A másik az, hogy az új változat tényleg jobban (hatékonyabban, gyorsabban) terjed. Ezt viszont még nem tudjuk, de a kérdés megfelelő kísérletsorozattal természetesen eldönthető.

Az új koronavírus D614G mutációjáról már elég sokat tudunk

A Vuhanban eredetileg izolált vírus szekvenciáját tekintjük vad típusnak (egyfajta eredeti változatnak). Ehhez képest a vírus genetikai állományának 23.403 pozícióban egy A(denin) G(uaninra) cserélődött, így a tüskefehérje 614-es pozíciójában aszparaginsav helyett glicin van (ezért D614G a neve). Ez a változat már kora tavasszal megjelent, és egyre prominensebbé vált. Önmagában az elterjedés lehetett volna az alapítóhatás következménye: az USA-ban például sokkal több ismert fertőzött van, mint a vírus megjelenési helyén, Kínában. Bármi, ami bekerült Amerikába, az most jellemzőbb, mint ami nem, mert az ismert fertőzöttek 23,8 százaléka amerikai (a szekvenciaadatok onnan gyakoribbak, ahol többet tesztelnek és több teljes szekvenciameghatározást végeznek).

Kísérletekkel ez a kérdés eldönthető, vagy legalábbis közelebb kerülünk a megoldáshoz: egy december 18-i tanulmány, amiről a 10. karanténnaplóban már volt szó, épp ennek járt utána. A kérdést teljes bizonyossággal eldöntő kísérletről természetesen nem beszélhetünk, mivel embereken, emberi populáción nem lehet kísérletezni – emberi sejteken és állatokon viszont igen.

Vegyük az eredeti vírus szekvenciáját, és vegyünk egy olyat, amiben csak az említett változás következet be. A világban talált szekvenciák ennél több helyen térnek el egymástól, hiszen állandóan változik a szekvencia, de itt most lehetőség van ennek az egy variánsnak a tesztelésére.

A D614G változat gyorsabban szaporodik a felső légúti sejtekben

Emberi sejtkultúrán vizsgálva a D614G mutáns némelyikben gyorsabban másolódott, de nem mindegyikben. Az orrból, a felső légútból és a tüdő alsóbb részeiből, a kis hörgőkből vett sejtekben (ezek emberekből vett sejtek, amelyek ideig életben tarthatók) a mutáns az orr- és felső légúti sejtekben gyorsabban másolódik. Úgy is dominánssá vált, hogy 10:1 arányban adták a sejtekhez (a vad típusból kezdetben több volt).

A D614G változat alakra, immunológiai szempontból és patológiájában sem megkülönböztethető az eredetitő: elektronmikroszkóp alatt nem néz ki máshogy a kétféle vírusrészecske, például nincs több tüske az új változaton.

A vad típusú és a D614G variánsvírus-részecskék légúti hámsejtek felszínén. A bal oldalon transzmissziós elektronmikroszkóp felvétel, a skálavonal 200 nm. A jobb oldali ábra pásztázó elektronmikroszkóppal készült, a skálavonal 100 nm.

A vad típusú és a D614G variánsvírus-részecskék légúti hámsejtek felszínén. A bal oldalon transzmissziós elektronmikroszkóp felvétel, a skálavonal 200 nm. A jobb oldali ábra pásztázó elektronmikroszkóppal készült, a skálavonal 100 nm. 

A betegségből felépült személyek vérplazmája, amiben van a vírust semlegesítő antitest, ugyanolyan mértékben hatásos mindkét vírusvariáns ellen. Ez az oltás szempontjából fontos jellemző: ha az egyik ellen védettek vagyunk, akkor a másik ellen is.

A kutatók egereket és aranyhörcsögöket fertőztek meg, hogy megvizsgálják, milyen hatással van rájuk a kétféle vírus. Az állatok tüdejének belsejében a fertőzés különböző szakaszában hasonló méretű és számú léziót (sérülést) találtak. A variánssal megfertőzött hörcsögök egy kicsit többet fogytak, de amúgy a betegség lefolyásában és szöveti elváltozásokban nem volt felfedezhető különbség. A két variáns tehát – legalábbis állatmodellben – azonos betegséget okoz.

Fertőzött egér tüdőszövetének mikroszkópos képe (skálavonal 100 μm). A megfestett részek a vírus jelenlétére utalnak, a léziók is láthatók. A WT a vad típus. Két különböző festéssel két különböző szövetrészlet látható.

Egy gondolat erejéig engedjenek meg itt egy kitérőt. Az orvostudományi kísérletekhez állatok kellenek, mert emberen nem kísérletezünk. Sok mindent sejteken is meg lehet vizsgálni: ha például egy szer az emberi sejteket legyilkolja (és nem ez a cél), akkor tudjuk, hogy mérgező, és állaton már nem is érdemes tesztelni, emberen meg pláne nem. Csakhogy egy szervezeti reakciót már sejttenyészeten nem vizsgálhatunk (az elején említett Zika esetében is végül egereken mutatták meg, hogy az említett változat fejlődő egérembriókban is okoz idegrendszeri elváltozást). Az állatok persze nem teljesen azonosak az emberrel – még a csimpánzok sem, bár ők igen közel állnak hozzánk, viszont velük sem akarunk kísérletezni. Az egerek nagyon beváltak: gyorsan szaporodnak és egyszerű tartani őket. A SARS-CoV-2 szempontjából viszont probléma, hogy az egereket ez a vírus nem képes fertőzni, mert az ACE2 receptoruk nagyon másképp néz ki, mint az emberé. Ez persze a 21. században nem állíthatja meg a kutatókat abban, hogy egerekkel kísérletezzenek! Gyorsan létrehoztak egy olyan génmódosított egeret, ami az emberi ACE2 receptort fejezi ki, és így megfertőzhető az új koronavírussal. Az aranyhörcsögökkel nem volt ilyen gond, mivel természetes állapotukban is fertőzhetők, és enyhe lefolyású betegséget produkál bennük a vírus. A maszkviselés hatékonyságát is hörcsögök vizsgálatával bizonyították.

Bevett modellállat az egérnél és az aranyhörcsögnél hozzánk közelebb álló rézuszmajom (Macaca mulatta). Ez a főemlős megfertőzhető: a vírus másolódik benne, és az állat bizonyos betegségre utaló elváltozásokat is mutat. Ezért is lehetett bemutatni rajta,  hogy a gyors újrafertőződés nem valószínű. Alkalmazták még felső légúti vírusos fertőzések modelljeként a vadászgörényt (Mustela putorius furo), ami megfertőzhető, és tovább is adja a vírust. A szintén menyétféle amerikai nyérc (Neovison vison) is fertőzhető, ami előfeltétele volt annak, hogy megjelenjen benne egy új variáns, amiért milliószám ölték a nyérceket Dániában. Fertőzhető a macska és kisebb mértékben a kutya is, de modellállatként nem használják. (A SARS-CoV-2 / COVID-19 állati modelljeiről ebben az összefoglalóban olvashat részletesen)

A D614G variáns könnyebben adódik át

Vissza az eredeti kérdéshez: fertőzőképesebb-e az új vírusváltozat? Vegyünk egy fertőzött hörcsögöt, és rakjunk mellé, leválasztott térrészbe egy egészséges hörcsögöt. Nézzük, mi lesz a hörcsögökkel! Ebben a kísérletben a fertőzött hörcsögök vírust eregettek, és az szépen kimutatható volt a szomszédos hörcsögökön is. A D614G variánssal fertőzött hörcsög szomszédai közül nyolcból öt fertőződött meg, és eregetett maga is vírusokat, míg a másik variánsnál egyik hörcsög sem kapta el a fertőzést. A fertőzött hörcsögök ugyanolyan mértékben eregettek vírusokat, tehát nem mennyiségi hatás áll az eltérő fertőzőképesség mögött.

A kísérletekben használt, kettéosztott hörcsögketrec

A fentiek együtt arra utalnak, hogy a felső légútban való gyorsabb, hatékonyabb szaporodás és megtelepedés miatt az új variáns fertőzőképeseb, legalábbis állatokban. De mivel ez itt egybecseng az emberi megfigyeléssel (nincs különbség a betegségben, de fertőzőképesebb lehet, mert gyorsabban elterjedt), így kimondhatjuk, hogy a korábbinál fertőzőképesebb variánssal álunk szemben. Ilyen kísérletek után tudunk többet mondani az új brit változatról is.

A szerző biológus kutató, korábbi cikkei itt olvashatók. 

Hivatkozott irodalom

Hou, Y. J., et al. 2020. SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo. Science 370(6523): 1464–1468

Muñoz-Fontela, C., et al. 2020. Animal models for COVID-19. Nature 586(7830): 509–515

Járvány, klímaváltozás, forradalmak – mindez csak három dermesztő arca annak a felbolydult világnak, ami ránk vár. Lesz még neki jó pár. Ha teheted, segítsd a munkánkat, mi megháláljuk a bizalmadat, és ebben a nagy zavarodottságban hitelesen, alaposan és közérthetően magyarázzuk el, hogy a legégetőbb kérdésekre milyen válaszokat adnak a sárgolyó legnagyobb elméi. Maradj velünk. Támogatom a Qubit szerkesztőségét!

Kapcsolódó cikkek a Qubiten: